Acórdão do Tribunal Geral da União Europeia
Processo T-483/22

Edição provisória

ACÓRDÃO DO TRIBUNAL GERAL (Quinta Secção Alargada)

24 de setembro de 2025(*)

« Saúde pública — Medicamentos para uso humano — Autorização de introdução no mercado do medicamento Nexviadyme (avalglucosidase alfa) — Não reconhecimento da avalglucosidase alfa como nova substância ativa — Diretiva 2001/83/CE — Regulamento (CE) n.° 726/2004 — Documento da Comissão “Guia de instruções aos requerentes, volume 2A, procedimentos de autorização de introdução no mercado, capítulo 1, autorização de introdução no mercado” — Nível de prova — Dever de fundamentação — Princípio da boa administração — Direito a ser ouvido — Decisão de retirar o medicamento do Registo de Medicamentos Órfãos da União — Regulamento (CE) n.° 141/2000 — Regulamento (CE) n.° 847/2000 — Benefício significativo — Nível de prova — Dever de fundamentação »

No processo T‑483/22,

Sanofi BV, anteriormente Genzyme Europe BV, com sede em Amesterdão (Países Baixos), representada por P. Bogaert, B. Van Vooren e V. Sturla, advogados,

recorrente,

apoiada por:

European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope), com sede em Bruxelas (Bélgica), representada por C. Schoonderbeek, advogada,

interveniente,

contra

Comissão Europeia, representada por E. Mathieu, M. Owsiany‑Hornung e A. Spina, na qualidade de agentes,

recorrida,

apoiada por:

Agência Europeia de Medicamentos (EMA), representada por S. Drosos, H. Kerr, S.‑M. Kamo e G. Gavriilidou, na qualidade de agentes,

interveniente,

O TRIBUNAL GERAL (Quinta Secção Alargada),

composto, nas deliberações, por: J. Svenningsen, presidente, C. Mac Eochaidh (relator), J. Laitenberger, J. Martín e Pérez de Nanclares e M. Stancu, juízes,

secretário: P. Cullen, administrador,

vistos os autos,

após a audiência de 10 de setembro de 2024,

profere o presente

Acórdão

1 Através do seu recurso interposto ao abrigo do artigo 263.° TFUE, a recorrente, Sanofi BV (anteriormente Genzyme Europe BV), pede a anulação parcial da Decisão de Execução C(2022) 4531 final da Comissão, de 24 de junho de 2022, que autoriza a introdução no mercado do medicamento biológico para uso humano Nexviadyme — avalglucosidase alfa (a seguir «decisão impugnada»), por um lado, na medida em que esta decisão considera implicitamente que a avalglucosidase alfa não constitui uma nova substância ativa (a seguir «NSA») e, por outro, na medida em que o artigo 5.° da referida decisão dispõe que o referido medicamento não será classificado como medicamento órfão.

Quadro jurídico

Quanto aos conceitos de medicamento biológico e de substância ativa

2 A parte I, ponto 3.2.1.1, alínea b), terceiro parágrafo, do anexo I da Diretiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de novembro de 2001, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano (JO 2001, L 311, p. 67), conforme alterada pela Diretiva (UE) 2022/642 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 12 de abril de 2022 (JO 2022, L 118, p. 4) (a seguir «Diretiva 2001/83»), indica que um «medicamento biológico é um medicamento cuja substância ativa é uma substância biológica».

3 O artigo 1.°, ponto 3‑A, da Diretiva 2001/83 define uma «substância ativa» como «qualquer substância ou mistura de substâncias destinada a ser utilizada no fabrico de um medicamento e que, quando utilizada no seu fabrico, se torna um princípio ativo desse medicamento, destinado a exercer uma ação farmacológica, imunológica ou metabólica com vista a restaurar, corrigir ou modificar funções fisiológicas ou a estabelecer um diagnóstico médico».

4 Segundo a parte I, ponto 3.2.1.1, alínea b), terceiro parágrafo, do anexo I da Diretiva 2001/83, uma substância biológica é uma substância extraída ou produzida a partir de uma fonte biológica e cuja caracterização e definição de qualidade exigem a combinação de ensaios físicos, químicos e biológicos, e o conhecimento do processo de fabrico e respetivo controlo.

5 Segundo o anexo I da Diretiva 2001/83, as matérias‑primas de um medicamento biológico podem incluir microrganismos, órgãos e tecidos de origem vegetal ou animal, células ou líquidos biológicos (incluindo sangue ou plasma) de origem humana ou animal e construções celulares biotecnológicas.

Quanto ao procedimento de exame dos pedidos de autorização de introdução no mercado

6 O procedimento de autorização de introdução no mercado (a seguir «AIM») de um medicamento na União Europeia é regido pelo Regulamento (CE) n.° 726/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 31 de março de 2004, que estabelece procedimentos da União de autorização e de fiscalização de medicamentos para uso humano e que cria uma Agência Europeia de Medicamentos (JO 2004, L 136, p. 1), conforme alterado pelo Regulamento (UE) 2019/5 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 11 de dezembro de 2018 (JO 2019, L 4, p. 24) (a seguir «Regulamento n.° 726/2004») e pela Diretiva 2001/83.

7 Segundo o artigo 3.°, n.° 1, do Regulamento n.° 726/2004 e o artigo 6.°, n.° 1, da Diretiva 2001/83, nenhum medicamento pode ser introduzido no mercado da União ou de um Estado‑Membro sem que para tal a União ou a autoridade competente do Estado‑Membro tenha concedido uma AIM.

8 O Regulamento n.° 726/2004 prevê um procedimento centralizado de AIM para certos medicamentos, entre os quais os designados como «medicamentos órfãos», nos termos do Regulamento (CE) n.° 141/2000 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 16 de dezembro de 1999, relativo aos medicamentos órfãos (JO 2000, L 18, p. 1), conforme alterado pelo Regulamento (UE) 2019/1243 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 20 de junho de 2019 (JO 2019, L 198, p. 241) (a seguir «Regulamento n.° 141/2000»).

9 Por força do artigo 5.°, n.° 2, do artigo 6.°, n.° 3, e do artigo 56.°, n.° 1, alínea a), do Regulamento n.° 726/2004, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano da EMA (a seguir «CHMP») é responsável pela emissão do parecer da EMA sobre a concessão de uma AIM de um medicamento para uso humano e sobre qualquer questão relativa à avaliação de medicamentos para uso humano.

10 Segundo o artigo 9.°, n.° 3, do Regulamento n.° 726/2004, a EMA envia à Comissão, aos Estados‑Membros e ao requerente o parecer definitivo do CHMP. Nos termos do artigo 9.°, n.° 2, deste regulamento, o requerente da AIM pode apresentar um pedido de revisão do parecer do CHMP.

11 O artigo 10.°, n.° 1, primeiro parágrafo, do Regulamento n.° 726/2004 prevê que, após a receção do parecer do CHMP, a Comissão elabora um projeto da decisão a tomar quanto ao pedido de AIM. O artigo 10.°, n.° 1, quarto parágrafo, do mesmo regulamento dispõe que, no caso de o projeto de decisão divergir do parecer da EMA, a Comissão fundamenta pormenorizadamente num anexo os motivos dessas divergências. Esse projeto de decisão é enviado aos Estados‑Membros e ao requerente. Segundo o artigo 10.°, n.° 2, do referido regulamento, lido em conjugação com o seu artigo 87.°, a Comissão toma uma decisão final após a obtenção do parecer do Comité Permanente dos Medicamentos para Uso Humano.

Quanto aos conceitos de «período de proteção regulamentar dos dados» e de «período de proteção regulamentar da introdução no mercado»

12 Em conformidade com o artigo 10.°, n.° 2, alínea b), da Diretiva 2001/83, um medicamento genérico é, essencialmente, um medicamento com a mesma composição qualitativa e quantitativa em substâncias ativas e a mesma forma farmacêutica que o medicamento de referência e cuja bioequivalência com este último foi demonstrada.

13 O artigo 10.°, n.° 1, primeiro e segundo parágrafos, da Diretiva 2001/83 permite a autorização dos medicamentos genéricos nestes termos:

«Em derrogação da alínea i) do n.° 3 do artigo 8.° e sem prejuízo das leis relativas à proteção da propriedade industrial e comercial, o requerente não é obrigado a fornecer os resultados dos ensaios pré‑clínicos e clínicos se puder demonstrar que o medicamento é um genérico de um medicamento de referência que seja ou tenha sido autorizado nos termos do artigo 6.° há, pelo menos, oito anos num Estado‑Membro ou na [União].

Os medicamentos genéricos autorizados nos presentes termos só podem ser comercializados 10 anos após a autorização inicial do medicamento de referência.»

14 Segundo o considerando 11 do Regulamento n.° 726/2004, relativamente aos medicamentos para uso humano, o período de proteção dos dados relativos aos ensaios pré‑clínicos e clínicos deverá ser o que se encontra previsto na Diretiva 2001/83. O artigo 14.°, n.° 11, do Regulamento n.° 726/2004 dispõe o seguinte:

«Sem prejuízo da legislação relativa à proteção da propriedade industrial e comercial, os medicamentos para uso humano autorizados em conformidade com as disposições do presente regulamento beneficiam de um período de 8 anos de proteção dos dados e de um período de 10 anos de proteção da comercialização [...]»

Quanto aos conceitos de «autorização global» e de «extensão de uma AIM»

15 O artigo 6.°, n.° 1, segundo parágrafo, da Diretiva 2001/83 introduz o conceito de «autorização global» do seguinte modo:

«Sempre que um medicamento tiver obtido uma autorização inicial de introdução no mercado [...], quaisquer dosagens, formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações adicionais, bem como quaisquer alterações e extensões, devem também receber uma autorização nos termos do primeiro parágrafo ou ser incluídas na autorização inicial de introdução no mercado. Considera‑se que todas estas autorizações de introdução no mercado fazem parte da mesma autorização de introdução no mercado global, nomeadamente para efeitos da aplicação do n.° 1 do artigo 10.°»

16 O artigo 2.°, n.° 4, do Regulamento (CE) n.° 1234/2008 da Comissão, de 24 de novembro de 2008, relativo à análise das alterações dos termos das autorizações de introdução no mercado de medicamentos para uso humano e medicamentos veterinários (JO 2008, L 334, p. 7), conforme alterado pelo Regulamento Delegado (UE) 2021/756 da Comissão, de 24 de março de 2021 (JO 2021, L 162, p. 1) (a seguir «Regulamento n.° 1234/2008»), dispõe que, para efeitos do referido regulamento, se deve entender por «extensão da autorização de introdução no mercado» ou «extensão» qualquer alteração constante do anexo I e que observe as condições nele previstas.

17 O anexo I do Regulamento n.° 1234/2008, intitulado «Extensões das autorizações de introdução no mercado», dispõe o seguinte:

«1. Alterações da(s) substância(s) ativa(s):

a) substituição de uma substância ativa por um sal ou éster diferente (complexo/derivado), com a mesma parte ativa terapêutica, em que as características de eficácia/segurança não variem consideravelmente;

b) substituição por um outro isómero ou por uma mistura de isómeros diferente, ou de uma mistura por um único isómero (por exemplo, de uma mistura racémica por um único enantiómero), em que as características de eficácia/segurança não variem consideravelmente;

c) substituição de uma substância ativa biológica por outra com uma estrutura molecular ligeiramente diferente em que as características de eficácia/segurança não variem consideravelmente [...]

[…]»

Documento da Comissão intitulado «Guia de instruções aos requerentes, volume 2A, procedimentos de autorização de introdução no mercado, capítulo 1, autorização de introdução no mercado»

18 O documento da Comissão intitulado «Guia de instruções aos requerentes, volume 2A, procedimentos de autorização de introdução no mercado, capítulo 1, autorização de introdução no mercado — julho de 2019 (revisão de 11)» (a seguir «instruções aos requerentes») foi elaborado pela Comissão com base no artigo 6.°, n.° 4, do Regulamento n.° 726/2004 e no anexo I da Diretiva 2001/83, em consulta com a EMA, os Estados‑Membros e os meios interessados, e reflete os pontos de vista harmonizados dos Estados‑Membros, da EMA e da Comissão.

19 O ponto 2.3 das instruções aos requerentes, intitulado «Conceito de “autorização global”», contém as seguintes precisões relativas ao conceito de NSA:

«Se o medicamento a avaliar contiver uma alteração de uma substância ativa existente, deve especificar‑se, durante o procedimento de autorização de introdução no mercado, se o medicamento contém ou não uma nova substância ativa. Desta precisão depende a existência ou não de uma autorização global no caso de os medicamentos pertencerem ao mesmo titular da autorização de introdução no mercado. Deve ser apresentado um pedido de estatuto de nova substância ativa no âmbito do pedido inicial da autorização de introdução no mercado do medicamento que contém a substância alterada e não será examinado retroativamente. Tal avaliação deve ser efetuada em conformidade com a definição de uma nova substância ativa constante do anexo I [das instruções aos requerentes] e a conclusão deve refletir‑se, pelo menos, no relatório de avaliação. Quando o relatório de avaliação não indicar que o medicamento contém uma nova substância ativa nova, deve considerar‑se que o medicamento contém a mesma substância ativa e pertence à autorização global do medicamento anteriormente autorizado […]»

20 Nos termos do anexo I das instruções aos requerentes, intitulado «Definição de uma nova substância ativa», uma NSA química, biológica ou radiofarmacêutica inclui, nomeadamente:

– uma substância química, biológica ou radiofarmacêutica ainda não autorizada num medicamento para uso humano na União (a seguir «primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes»);

– um isómero, uma mistura de isómeros, um complexo ou um derivado ou sal de uma substância química anteriormente autorizada num medicamento para uso humano na União, mas cujas propriedades diferem significativamente em termos de segurança e/ou eficácia das propriedades da substância química anteriormente autorizada (a seguir «segundo travessão do anexo I das instruções aos requerentes»);

– uma substância biológica anteriormente autorizada num medicamento para uso humano na União, mas cujas propriedades diferem significativamente em termos de segurança e/ou eficácia devido a diferenças num ou mais dos seguintes elementos: estrutura molecular, natureza do material de origem ou processo de fabrico (a seguir «terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes»).

Quanto à designação de medicamentos como «medicamentos órfãos» e ao procedimento de exame dos pedidos de AIM desses medicamentos

21 Resulta dos considerandos 1 e 2 do Regulamento n.° 141/2000 que a União pretende incentivar a indústria farmacêutica a promover a investigação, o desenvolvimento e a comercialização de tratamentos adequados para doenças que ocorrem tão raramente, que o custo do desenvolvimento e da introdução no mercado de um medicamento destinado a diagnosticar, prevenir ou tratar essas doenças não seria amortizado pelos respetivos volumes de vendas previsíveis (a seguir «medicamentos órfãos»).

22 Para este efeito, o legislador da União previu, designadamente, no artigo 8.°, n.° 1, do Regulamento n.° 141/2000 que, se for concedida uma AIM a um medicamento órfão, a União e os Estados‑Membros abster‑se‑ão de aceitar durante um período de 10 anos qualquer outro pedido de autorização de introdução no mercado, ou de conceder uma autorização de introdução no mercado, ou de dar seguimento a um pedido de extensão de uma autorização de introdução no mercado já existente, em relação a um medicamento similar com a mesma indicação terapêutica.

23 Ao abrigo do artigo 3.°, n.° 1, do Regulamento n.° 141/2000, um medicamento obtém a designação de medicamento órfão se o respetivo promotor puder comprovar que:

«a) Se destina ao diagnóstico, prevenção ou tratamento de uma patologia na Comunidade que ponha a vida em perigo ou seja cronicamente debilitante e que afete até cinco pessoas em 10 mil no momento em que o pedido é apresentado, ou

se destina ao diagnóstico, prevenção ou tratamento de uma patologia na Comunidade que ponha a vida em perigo, seja gravemente debilitante ou seja grave e crónica, e que é pouco provável que, sem incentivos, a comercialização desse medicamento na Comunidade possa gerar receitas que justifiquem o investimento necessário;

e

b) Não existe qualquer método satisfatório de diagnóstico, prevenção ou tratamento de tal patologia que tenha sido autorizado na [União] ou, caso exista, que o medicamento em questão oferece um benefício significativo àqueles que sofram dessa patologia.»

24 O artigo 3.°, n.° 2, do Regulamento (CE) n.° 847/2000 da Comissão, de 27 de abril de 2000, que estabelece as modalidades de aplicação dos critérios de designação dos medicamentos como medicamentos órfãos e definições dos conceitos de «medicamento similar» e de «superioridade clínica» (JO 2000, L 103, p. 5), prevê que, para efeitos da aplicação do artigo 3.° do Regulamento n.° 141/2000, por «benefício significativo» se deve entender uma vantagem clinicamente relevante, ou uma contribuição importante para os cuidados do paciente.

25 Por força do artigo 56.°, n.° 1, alínea c), do Regulamento n.° 726/2004, bem como do artigo 4.°, n.° 2, alínea a), e do artigo 5.°, n.° 5 e n.° 12, alínea b), do Regulamento n.° 141/2000, o Comité dos Medicamentos Órfãos da EMA (a seguir «COMP») é responsável por examinar os pedidos de designação de medicamentos como medicamentos órfãos que lhe são apresentados pelos promotores de medicamentos órfãos candidatos e para proceder à posterior reavaliação do preenchimento dos critérios de designação na fase do pedido de AIM para o medicamento em questão.

26 O artigo 5.°, n.° 1, do Regulamento n.° 141/2000 dispõe que, para que um medicamento obtenha a designação de medicamento órfão, o promotor deve apresentar à EMA um pedido nesse sentido, em qualquer fase do desenvolvimento do medicamento antes de requerer a AIM.

27 Em conformidade com o artigo 5.°, n.os 4 a 9, do Regulamento n.° 141/2000, o pedido é seguidamente examinado pelo COMP, que transmite um parecer à Comissão, que adota uma decisão, se for caso disso, de inscrever o medicamento designado no Registo de Medicamentos Órfãos da União.

28 O artigo 5.°, n.° 12, alínea b), do Regulamento n.° 141/2000 dispõe que um medicamento designado como medicamento órfão é retirado do Registo de Medicamentos Órfãos da União quando se verificar, antes da concessão da AIM, que os critérios estabelecidos no artigo 3.° deste regulamento deixaram de estar preenchidos no que se refere a esse medicamento.

29 Embora resulte do parecer do COMP que o pedido de designação não preenche os critérios definidos no artigo 3.°, n.° 1, do Regulamento n.° 141/2000, o artigo 5.°, n.° 7, deste regulamento prevê que o promotor pode apresentar uma reclamação devidamente fundamentada ao COMP, que delibera sobre a eventual revisão do seu parecer.

30 Em conformidade com o artigo 5.°, n.° 8, do Regulamento n.° 141/2000, o parecer definitivo do COMP é transmitido à Comissão, que toma uma decisão.

Antecedentes do litígio

Desenvolvimento do medicamento Nexviadyme — avalglucosidase alfa

31 Desde março de 2006, a recorrente é titular de uma AIM para o medicamento Myozyme, um medicamento biológico, cuja substância ativa é a alglucosidase alfa. O Myozyme é um tratamento enzimático de substituição indicado para pacientes que sofrem da doença de Pompe, uma doença hereditária rara. O Myozyme fornece aos pacientes a versão recombinante da enzima alfa‑glucosidase ácida que lhes falta.

32 A fim de melhorar o tratamento dos pacientes que sofrem da doença de Pompe, a recorrente remodelou a estrutura molecular da substância ativa do Myozyme, a saber, a alglucosidase alfa, combinando‑a, ou seja, ligando‑a quimicamente, a diversas cópias de um glicano sintético denominado «E13 (bis‑manose‑6 ‑ fosfato‑tetra‑manose‑glicano)».

33 Em 26 de março de 2014, a Comissão adotou uma decisão pela qual o tratamento enzimático de substituição remodelado, então denominado «alfa‑glucosidase recombinante humano conjugado com várias cópias de bis‑manose‑6 — fosfato‑tetra‑manose‑glicano sintético», cujo promotor é a recorrente, foi designado como medicamento órfão para o tratamento da doença de Pompe e inscrito no Registo de Medicamentos Órfãos da União nos termos do artigo 5.°, n.° 9, do Regulamento n.° 141/2000.

34 Em novembro de 2015, na sequência do seu pedido destinado a obter um parecer científico ao abrigo do artigo 57.°, n.° 1, alínea n), do Regulamento n.° 726/2004, na sua versão aplicável à data, a recorrente obteve da EMA assistência na elaboração de protocolos relativos ao desenvolvimento do tratamento enzimático de substituição remodelado, então designado pelas referências de medicamento candidato «neoGAA» ou «GZ402666» (a seguir «assistência à elaboração de protocolos»).

Pedido de AIM

35 Em 11 de setembro de 2020, a recorrente apresentou à EMA um pedido de AIM para o medicamento denominado «Nexviadyme — avalglucosidase alfa» segundo o procedimento centralizado ao nível da União. Este pedido era acompanhado de um anexo que expunha as razões pelas quais, segundo a recorrente, a substância ativa do Nexviadyme, a saber, a avalglucosidase alfa, devia ser considerada uma NSA. A recorrente também apresentou à EMA dois relatórios em apoio da continuação da designação do medicamento como medicamento órfão no momento da concessão da AIM.

36 O procedimento de avaliação pela EMA do procedimento de pedido de AIM teve início em 1 de outubro de 2020.

37 Em 20 de julho de 2021, realizou-se uma reunião destinada às explicações orais da recorrente.

38 Em 23 de julho de 2021, em aplicação do artigo 7.° do Regulamento n.° 726/2004, o CHMP emitiu um parecer a recomendar, por consenso, que a Comissão concedesse uma AIM ao Nexviadyme e considerando que a avalglucosidase alfa não constituía uma NSA (a seguir «parecer do CHMP de 23 de julho de 2021»).

39 A proposta de rejeição do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa baseava‑se num relatório de avaliação do CHMP, datado também de 23 de julho de 2021, segundo o qual a referida substância não podia ser qualificada de NSA nem ao abrigo da definição deste conceito prevista no primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes nem ao abrigo da definição deste conceito prevista no terceiro travessão do referido anexo.

40 O parecer do CHMP de 23 de julho de 2021 indicava, além disso, que, em conformidade com o artigo 5.°, n.° 12, do Regulamento n.° 141/2000, o COMP forneceria um parecer sobre a continuação ou não da designação do Nexviadyme como medicamento órfão.

Reapreciação do pedido de estatuto de NSA

41 Em 27 de julho de 2021, a recorrente apresentou à EMA, ao abrigo do artigo 9.°, n.° 2, do Regulamento n.° 726/2004, um pedido de reapreciação parcial do parecer do CHMP de 23 de julho de 2021, que tinha unicamente por objeto a recusa do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa. Em 9 de setembro de 2021, apresentou a fundamentação pormenorizada do seu pedido de reapreciação.

42 Em 8 de novembro de 2021, a recorrente fez uma apresentação oral no CHMP.

43 Em 11 de novembro de 2021, o CHMP adotou, por consenso, um parecer definitivo no qual considerou que a avalglucosidase alfa não constituía uma NSA (a seguir «parecer definitivo do CHMP»).

44 O parecer definitivo do CHMP baseia‑se num relatório de avaliação final igualmente datado de 11 de novembro de 2021 (a seguir «relatório de avaliação final do CHMP»), anexo ao referido parecer definitivo.

45 Segundo o relatório de avaliação final do CHMP, a avalglucosidase alfa não podia ser qualificada de NSA por si só, nos termos da definição deste conceito prevista no primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, uma vez que está ligada, do ponto de vista estrutural, à alglucosidase alfa, substância ativa já autorizada do Myozyme, e que a sua administração expõe os pacientes ao mesmo grupo terapêutico que a da alglucosidase alfa, sendo a sequência de aminoácidos das duas substâncias a mesma. A avalglucosidase alfa também não podia ser qualificada como NSA ao abrigo da definição deste conceito prevista no terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes devido ao facto de não terem sido apresentados elementos de prova suficientes para demonstrar que as propriedades da avalglucosidase alfa diferiam significativamente das propriedades da alglucosidase alfa no que diz respeito à segurança e/ou eficácia.

46 O parecer definitivo do CHMP foi transmitido à Comissão.

Designação como medicamento órfão

47 No que se refere à questão da manutenção ou não da designação do Nexviadyme como medicamento órfão, em 9 de novembro de 2021, o COMP elaborou um relatório preliminar em que expunha a sua posição sobre a revaliação do preenchimento dos critérios de designação como medicamento órfão, no qual este comité convidou a recorrente a justificar melhor o benefício significativo da avalglucosidase alfa em relação à alglucosidase alfa. Em 22 de novembro de 2021, a recorrente respondeu ao referido convite.

48 Em 20 de dezembro de 2021, o COMP emitiu um parecer em que recomendava, por consenso, que o Nexviadyme fosse retirado do Registo de Medicamentos Órfãos da União (a seguir «parecer do COMP de 20 de dezembro de 2021»).

49 Segundo o COMP, não foi devidamente demonstrado o benefício significativo, na aceção do artigo 3.°, n.° 1, alínea b), do Regulamento n.° 141/2000, do Nexviadyme em relação ao Myozyme, constituindo este último um método satisfatório de tratamento da doença de Pompe. Este parecer foi acompanhado de uma posição do COMP, também datada de 20 de dezembro de 2021, sobre a reavaliação do preenchimento dos critérios para a designação como medicamento órfão.

Revisão do parecer do COMP de 20 de dezembro de 2021

50 Em 21 de março de 2022, a recorrente apresentou à EMA uma reclamação devidamente fundamentada em apoio de um recurso contra o parecer do COMP de 20 de dezembro de 2021, nos termos do artigo 5.°, n.° 7, do Regulamento n.° 141/2000.

51 Em 12 de abril de 2022, a recorrente fez uma apresentação oral perante o COMP.

52 Em 26 de abril de 2022, o COMP adotou, por consenso, um parecer definitivo e uma posição definitiva (a seguir, respetivamente, «parecer definitivo do COMP» e «posição definitiva do COMP») confirmando a recomendação inicial de retirar o Nexviadyme do Registo de Medicamentos Órfãos da União, com o fundamento de que não tinha sido demonstrado o critério de designação previsto no artigo 3.°, n.° 1, alínea b), do Regulamento n.° 141/2000, a saber, o benefício significativo do Nexviadyme em relação ao Myozyme.

53 O parecer definitivo do COMP foi transmitido à Comissão.

54 Em 3 de maio de 2022, realizou‑se uma reunião entre a recorrente e os serviços da Comissão.

55 Em 23 de maio de 2022, a Comissão elaborou um projeto de decisão que previa a concessão de uma AIM para o Nexviadyme, que transmitiu ao Comité Permanente dos Medicamentos para Uso Humano, em conformidade com o artigo 10.° do Regulamento n.° 726/2004.

56 Em 8 de junho de 2022, realizou‑se uma nova reunião entre a recorrente e os serviços da Comissão.

Decisão impugnada

57 Em 24 de junho de 2022, a Comissão adotou a decisão impugnada «tendo em conta os pareceres da [EMA], formulados em 11 de novembro de 2021 pelo [CHMP] e em 26 de abril de 2022 pelo [COMP]» (n.° 5 do preâmbulo da referida decisão).

58 O artigo 1.° da decisão impugnada enuncia que a AIM prevista no artigo 3.° do Regulamento n.° 726/2004 é concedida para o medicamento Nexviadyme — avalglucosidase alfa.

59 Em contrapartida, o artigo 5.° da decisão impugnada enuncia que o «medicamento “Nexviadyme — avalglucosidase alfa” não deve ser classificado como medicamento órfão» e que «por conseguinte, há que atualizar o Registo de Medicamentos Órfãos [da União]».

60 Por outro lado, a decisão impugnada não contém uma indicação expressa no que respeita ao estatuto de NSA da avalglucosidase alfa.

Acontecimentos posteriores à adoção da decisão impugnada

61 Em 1 de julho de 2022, a recorrente pediu à EMA que lhe fornecesse cópias de documentos e de comunicações internas desta última relativos ao processo «Nexviadyme», bem como comunicações entre a EMA e a Comissão referentes a esse mesmo processo datadas dos meses de abril a junho de 2022 (a seguir «pedido de acesso ao processo»). Em seguida, o alcance do referido pedido de acesso ao processo foi limitado aos documentos relativos à avaliação do estatuto de NSA e ao alegado benefício significativo da avalglucosidase alfa. Em 2 e 8 de setembro de 2022, a EMA forneceu à recorrente 42 documentos em dois lotes.

62 Em 18 de novembro de 2022, a EMA publicou, para consulta pública, um projeto de documento de reflexão sobre os critérios a tomar em consideração na avaliação do estatuto de NSA das substâncias biológicas.

Pedidos das partes

63 A recorrente conclui pedindo ao Tribunal Geral que se digne:

– anular parcialmente a decisão impugnada, por um lado, na medida em que essa decisão dispõe, de forma implícita, que a avalglucosidase alfa não constitui uma NSA e, por outro, na medida em que o seu artigo 5.° dispõe que o medicamento Nexviadyme — avalglucosidase alfa não será classificado como medicamento órfão;

– condenar a Comissão nas despesas.

64 A Comissão conclui pedindo ao Tribunal Geral que se digne:

– negar provimento ao recurso;

– condenar a recorrente nas despesas.

65 A European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) conclui pedindo ao Tribunal Geral que se digne a dar provimento ao recurso de anulação.

66 A EMA conclui pedindo ao Tribunal Geral que se digne:

– negar provimento ao recurso;

– condenar a recorrente nas despesas.

Questão de direito

67 Na decisão impugnada e com base em duas avaliações científicas distintas efetuadas, respetivamente, pelos dois comités científicos distintos competentes da EMA, a Comissão concedeu uma AIM para o medicamento biológico para uso humano Nexviadyme — avalglucosidase alfa, sem lhe conceder certas vantagens regulamentares.

68 Por um lado, resulta implicitamente da decisão impugnada que não foi concedido à substância ativa do Nexviadyme, ou seja, a avalglucosidase alfa, o estatuto de NSA, excluindo assim a possibilidade de o medicamento beneficiar de um período de proteção regulamentar dos dados com uma duração de oito anos e de um período de proteção regulamentar da introdução no mercado com uma duração de dez anos ao abrigo do artigo 14.°, n.° 11, do Regulamento n.° 726/2004.

69 A este respeito, o CHMP considerou que a avalglucosidase alfa não podia ser considerada uma NSA por si só e que as provas apresentadas pela recorrente em apoio da sua reivindicação do estatuto de NSA para a avalglucosidase alfa, substância ativa do Nexviadyme, em relação à alglucosidase alfa, substância ativa de um medicamento já autorizado, a saber, o Myozyme, cuja AIM é também detida pela recorrente, eram insuficientes, tendo esta conclusão sido corroborada pela Comissão.

70 Por outro lado, não foi concedido ao Nexviadyme o estatuto de medicamento órfão, excluindo assim a possibilidade de o medicamento beneficiar de um período de exclusividade comercial de dez anos ao abrigo do artigo 8.°, n.° 1, do Regulamento n.° 141/2000. A este respeito, o COMP considerou que as provas apresentadas para manter, no momento da concessão da AIM, a designação do medicamento Nexviadyme como medicamento órfão eram insuficientes, tendo esta conclusão sido também adotada pela Comissão.

71 A recorrente invoca três fundamentos de recurso. Os dois primeiros fundamentos visam a recusa tácita do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa. O primeiro fundamento é relativo à violação do artigo 10.°, n.° 1, da Diretiva 2001/83, do artigo 14.°, n.° 11, do Regulamento n.° 726/2004, a um erro manifesto de apreciação e a uma fundamentação insuficiente. O segundo fundamento é relativo à violação do princípio da boa administração, conforme consagrado no artigo 41.° da Carta dos Direitos Fundamentais da União Europeia (a seguir «Carta»). O terceiro fundamento visa a revogação da designação do Nexviadyme como medicamento órfão. Este fundamento é relativo à violação do artigo 5.°, n.° 12, alínea b), do Regulamento n.° 141/2000, a um erro manifesto de apreciação e a uma fundamentação insuficiente.

72 A título preliminar, o Tribunal Geral considera oportuno expor certas considerações sobre a natureza e o alcance da fiscalização jurisdicional, que são pertinentes tanto para a recusa tácita do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa como para a revogação da designação do Nexviadyme como medicamento órfão.

Considerações preliminares sobre a natureza e o alcance da fiscalização jurisdicional

73 As decisões pelas quais a Comissão decide se um medicamento beneficia ou não de uma AIM — incluindo se contém ou não uma NSA — ou constitui ou não um medicamento órfão são adotadas na sequência de pareceres científicos emitidos por dois comités da EMA, a saber, o CHMP e o COMP.

74 Neste contexto, importa, em princípio, distinguir a fiscalização que o juiz da União pode ser chamado a efetuar sobre a legalidade externa dos pareceres científicos dos comités da EMA e sobre o exercício do poder de apreciação da Comissão (v., neste sentido, Acórdão de 19 de dezembro de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comissão, T‑211/18, EU:T:2019:892, n.° 50 e jurisprudência referida).

75 Quanto à fiscalização jurisdicional dos pareceres dos comités da EMA — e, por extensão, dos relatórios de avaliação dos referidos comités — o Tribunal Geral não pode substituir a fiscalização destes comités pela sua própria fiscalização. Com efeito, a fiscalização jurisdicional é exercida apenas sobre a regularidade do funcionamento do comité e sobre a coerência interna e a fundamentação do seu parecer. Quanto a este último aspeto, consiste em verificar se esses atos contêm uma fundamentação que permita apreciar as considerações em que se baseiam e se estabelecem um nexo compreensível entre as constatações médicas ou científicas e as conclusões nele contidas (v., neste sentido, Acórdãos de 5 de dezembro de 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Comissão e EMA, T‑329/16, não publicado, EU:T:2018:878, n.° 99, e de 19 de dezembro de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comissão, T‑211/18, EU:T:2019:892, n.° 53 e jurisprudência referida).

76 No que diz respeito ao exercício, pela Comissão, do seu poder de apreciação, há que recordar que resulta de jurisprudência constante que, dado que as autoridades da União dispõem de um amplo poder de apreciação, nomeadamente quanto à apreciação dos elementos factuais de ordem científica e técnica altamente complexos para determinar a natureza e o alcance das medidas que adotam, a fiscalização do juiz da União deve limitar‑se a examinar se o exercício de tal poder de apreciação não está viciado de um erro manifesto ou desvio de poder, ou ainda se essas autoridades não ultrapassaram manifestamente os limites do seu poder de apreciação. Neste contexto, o juiz da União não pode substituir a apreciação dos elementos factuais de ordem científica e técnica feita pelas instituições, às quais o Tratado FUE atribuiu em exclusivo esta incumbência, pela sua própria apreciação (v., neste sentido, Acórdão de 19 de dezembro de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comissão, T‑211/18, EU:T:2019:892, n.° 51 e jurisprudência referida).

77 A margem de apreciação das autoridades da União, que implica uma fiscalização jurisdicional limitada do seu exercício, não diz exclusivamente respeito à natureza e ao alcance das disposições a adotar, mas é também aplicável, em certa medida, ao apuramento dos dados de base. No entanto, essa fiscalização jurisdicional, ainda que tenha um alcance limitado, exige que as autoridades da União estejam em condições de demonstrar ao juiz da União que o ato foi adotado mediante um exercício efetivo do seu poder de apreciação, o qual pressupõe a tomada em consideração de todos os elementos e circunstâncias pertinentes da situação que esse ato pretendeu regular (v., neste sentido, Acórdão de 19 de dezembro de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comissão, T‑211/18, EU:T:2019:892, n.° 52 e jurisprudência referida).

78 Por outro lado, decorre da jurisprudência que, na medida em que uma decisão confirma pura e simplesmente o parecer da EMA, há que considerar que o conteúdo desse parecer, como, aliás, o do relatório de avaliação em que se baseia, faz parte integrante da fundamentação dessa decisão, no que respeita, nomeadamente, à avaliação científica do medicamento em causa (v. Acórdãos de 5 de dezembro de 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Comissão e EMA, T‑329/16, não publicado, EU:T:2018:878, n.° 54 e jurisprudência referida, e de 19 de dezembro de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comissão, T‑211/18, EU:T:2019:892, n.° 32 e jurisprudência referida).

79 No caso em apreço, a decisão impugnada confirma pura e simplesmente, por um lado, o parecer definitivo do CHMP que recomenda que seja concedida uma AIM ao Nexviadyme e que o estatuto de NSA não seja reconhecido à substância ativa deste último e, por outro, o parecer definitivo do COMP que recomenda que o Nexviadyme seja retirado do Registo de Medicamentos Órfãos da União.

80 Além disso, em conformidade com a jurisprudência referida no n.° 78, supra, fazem parte integrante da fundamentação da decisão impugnada o relatório de avaliação final do CHMP e a posição definitiva do COMP, em que se baseiam o parecer definitivo do CHMP e o parecer definitivo do COMP.

81 Por conseguinte, a fiscalização jurisdicional do Tribunal Geral, em especial a análise da inexistência de erro manifesto de apreciação, deve ser exercida com base em todas as considerações contidas nos pareceres definitivos do CHMP e do COMP, no relatório de avaliação final do CHMP e na posição definitiva do COMP (v., neste sentido, Acórdãos de 5 de dezembro de 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Comissão e EMA, T‑329/16, não publicado, EU:T:2018:878, n.° 98, e de 19 de dezembro de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comissão, T‑211/18, EU:T:2019:892, n.° 54 e jurisprudência referida).

Quanto ao primeiro fundamento, relativo à violação do artigo 10.°, n.° 1, da Diretiva 2001/83, do artigo 14.°, n.° 11, do Regulamento n.° 726/2004, a um erro manifesto de apreciação e a uma fundamentação insuficiente

82 Com o primeiro fundamento, a recorrente acusa a Comissão e a EMA de não terem considerado que as alterações introduzidas na estrutura molecular da alglucosidase alfa, a saber, a adição de glicanos sintéticos, justificavam o reconhecimento do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa. Este fundamento divide‑se em três partes. As duas primeiras partes dizem respeito à recusa tácita do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa nos termos da definição de NSA prevista no primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes. A terceira parte diz respeito à recusa tácita do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa nos termos da definição de NSA prevista no terceiro travessão do mesmo anexo.

Quanto à segunda parte e à segunda alegação da terceira parte do primeiro fundamento, relativas à fundamentação insuficiente no que respeita à não observância das condições fixadas no primeiro e terceiro travessões do anexo I das instruções aos requerentes

83 Com a segunda parte e com a segunda alegação da terceira parte do primeiro fundamento, que importa examinar desde logo e em conjunto, a recorrente alega que a fundamentação que consta do relatório de avaliação final do CHMP a respeito do exame do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa nos termos do primeiro e terceiro travessões do anexo I das instruções aos requerentes é insuficiente para sustentar a recusa tácita do referido estatuto na decisão impugnada.

84 Quanto à avaliação do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa nos termos do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, a recorrente sustenta que a fundamentação do CHMP é contraditória, porque, embora o referido comité tenha pretendido aplicar «literalmente» a definição de uma NSA prevista no referido travessão, aplicou na realidade os conceitos de «grupo terapêutico», de «entidade molecular principal», de «elemento estrutural de base» e de «sequência de aminoácidos», que não figuram neste travessão.

85 Além disso, a recorrente acusa o CHMP e a Comissão de não terem respondido a todos os argumentos apresentados nos seus fundamentos detalhados de reapreciação. Alega insuficiências de fundamentação relativas à extrapolação dos critérios aplicáveis às substâncias ativas químicas para uma substância ativa biológica, nomeadamente o «grupo terapêutico», a avaliações anteriores de reivindicações do estatuto de NSA relativamente a outros medicamentos, à natureza jurídica e regulamentar dos critérios de determinação do estatuto de NSA, bem como ao aconselhamento prestado pelo CHMP em 2015 no âmbito da assistência à elaboração de protocolos. Acusa também insuficiências de fundamentação relativamente à pertinência do Regulamento n.° 1234/2008 em matéria de alterações dos termos de uma AIM, dos princípios aplicáveis às substâncias «biossimilares», bem como dos regulamentos em matéria de medicamentos órfãos, a saber, o Regulamento n.° 141/2000 e o Regulamento n.° 847/2000, conforme alterado pelo Regulamento (UE) 2018/781 da Comissão, de 29 de maio de 2018 (JO 2018, L 132, p. 1) (a seguir «Regulamento n.° 847/2000»).

86 No que se refere à avaliação do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa nos termos do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, a recorrente acusa, designadamente, o CHMP de não ter explicado em pormenor a abordagem restrita adotada pelo referido comité a respeito, nomeadamente, dos dados relativos aos resultados dos critérios de avaliação secundários e terciários de um estudo denominado «COMET» que comparava a avalglucosidase alfa e a alglucosidase alfa (a seguir «estudo COMET»).

87 A Comissão, apoiada pela EMA, contesta esta argumentação.

88 A este respeito, o dever de fundamentação constitui uma formalidade essencial que deve ser distinguida da questão da procedência da fundamentação, a qual faz parte da legalidade material do ato controvertido (Acórdãos de 22 de março de 2001, França/Comissão, C‑17/99, EU:C:2001:178, n.° 35, e de 20 de setembro de 2019, ICL‑IP Terneuzen e ICL Europe Coöperatief/Comissão, T‑610/17, EU:T:2019:637, n.° 47).

89 De acordo com jurisprudência constante, a fundamentação exigida pelo artigo 296.°, segundo parágrafo, TFUE deve ser adaptada à natureza do ato em causa e deixar transparecer, de forma clara e inequívoca, o raciocínio da instituição, autora do ato, para permitir aos interessados conhecer as razões da medida adotada e ao órgão jurisdicional competente exercer o seu controlo. A exigência de fundamentação deve ser apreciada em função das circunstâncias do caso concreto, designadamente do conteúdo do ato, da natureza dos fundamentos invocados e do interesse que os destinatários ou outras pessoas direta e individualmente afetadas pelo ato podem ter em obter explicações. Não é exigido que a fundamentação especifique todos os elementos de facto e de direito relevantes, uma vez que a questão de saber se a fundamentação de um ato preenche os requisitos do artigo 296.° TFUE deve ser apreciada à luz não somente da sua redação, mas também do seu contexto e do conjunto de normas jurídicas que regem a matéria em causa (v. Acórdão de 19 de dezembro de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comissão, T‑211/18, EU:T:2019:892, n.° 60 e jurisprudência referida).

90 Por outro lado, a participação dos interessados no procedimento de elaboração de um ato pode reduzir as exigências de fundamentação, uma vez que contribui para a sua informação (Acórdãos de 21 de julho de 2011, Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, n.° 116, e de 1 de fevereiro de 2013, Polyelectrolyte Producers Group e o./Comissão, T‑368/11, não publicado, EU:T:2013:53, n.° 101).

91 No caso em apreço, a recusa tácita, na decisão impugnada, do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa, evidenciada pelo não reconhecimento deste estatuto na referida decisão, baseia‑se no relatório de avaliação final do CHMP e no parecer definitivo do CHMP, que fazem parte integrante dessa decisão.

92 Ora, resulta desse relatório e desse parecer que as considerações e as razões científicas pelas quais se considerou que a avalglucosidase alfa não constituía uma NSA ao abrigo da definição de NSA, prevista no primeiro travessão ou no terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, foram expostas pelos seus autores.

93 Com efeito, no ponto 5.3 do seu relatório de avaliação final, sob o título «Posição do CHMP sobre o fundamento n.° 1», o CHMP expõe as suas conclusões gerais sobre os fundamentos pormenorizados de reapreciação da reivindicação do estatuto de NSA para a avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes.

94 Antes de mais, o CHMP esboçou os contornos da avaliação que tinha efetuado, salientou que a avalglucosidase alfa constituía um desenvolvimento da alglucosidase alfa, uma substância ativa já autorizada, e evocou certos textos que a recorrente tinha destacado no âmbito da reivindicação do estatuto de NSA para a avalglucosidase alfa. Explicou também a abordagem «literal» que adota em relação ao primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes. Assim, o CHMP considera que uma substância ativa ainda não autorizada num medicamento para uso humano na União constitui uma NSA ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes quando, do ponto de vista estrutural, não está ligada a mais nenhuma substância já autorizada. Tal substância seria considerada nova por si só se a administração desta última não expusesse o paciente ao mesmo grupo terapêutico que o de uma substância já autorizada. Se, em contrapartida, a substância ativa sob avaliação estiver relacionada com uma substância ativa já autorizada e o paciente estiver exposto ao mesmo grupo terapêutico, o CHMP considera que a reivindicação do estatuto de NSA deve ser avaliada ao abrigo do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes.

95 Em seguida, o CHMP explicou a abordagem que adota no caso de substâncias ativas biológicas à base de proteínas e de adição de estruturas ao que o referido comité considera ser o elemento estrutural de base de uma proteína, a saber, a sua sequência de aminoácidos. Destacou a circunstância de a referida abordagem ser coerente com a adotada no caso de substâncias ativas químicas e no caso de reivindicações anteriores do estatuto de NSA de substâncias ativas biológicas, entre as quais, nomeadamente, as relativas aos medicamentos Rekovelle e Zinbryta. No caso em apreço, o CHMP considerou que a avalglucosidase alfa expunha o paciente ao mesmo grupo terapêutico que a alglucosidase alfa, uma vez que o seu elemento estrutural de base — ou seja, a sua sequência de aminoácidos — era o mesmo e que os glicanos sintéticos combinados com o esqueleto dos aminoácidos da avalglucosidase alfa não eram considerados parte do elemento estrutural de base. O impacto clínico dos glicanos sintéticos adicionados no plano da segurança ou eficácia devia, consequentemente, ser avaliado ao abrigo do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes. Mais especificamente, o impacto do aumento da afinidade da avalglucosidase alfa observada in vitro relativamente à ligação aos recetores e à absorção celular em relação à alglucosidase alfa, cujo impacto no plano clínico não era conhecido, é examinado no âmbito do terceiro travessão do referido anexo.

96 Por último, o CHMP explicou as razões pelas quais rejeitou a relevância dos textos destacados pela recorrente diferentes do anexo I das instruções aos requerentes, a saber, os Regulamentos n.os 1234/2008 e 847/2000 e as Orientações relativas aos Medicamentos Biológicos Similares, uma vez que estes textos têm um alcance diferente e não fornecem indicações sobre a forma como o estatuto de NSA deve ser fundamentado.

97 No ponto 5.3 do seu relatório de avaliação final, sob o título «Posição do CHMP sobre o fundamento n.° 2», o CHMP expõe as suas conclusões gerais sobre os fundamentos pormenorizados da reivindicação do estatuto de NSA para a avalglucosidase alfa ao abrigo do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes.

98 A este respeito, antes de mais, o CHMP considerou que os dados não clínicos e pré‑clínicos não permitiam fundamentar a reivindicação do estatuto de NSA para a avalglucosidase alfa, seja no plano da eficácia ou da segurança. Neste contexto, referiu, nomeadamente, que era difícil avaliar a atividade da avalglucosidase alfa perante a falta de dados sobre a eficácia em função da dose e que não eram claras as razões pelas quais a atividade acrescida da avalglucosidase alfa não se traduzia numa eficácia acrescida sistemática.

99 Em seguida, no que respeita ao estudo COMET, resulta do relatório de avaliação final do CHMP (nomeadamente dos pontos 2.6.5 e 2.6.6) que o objetivo principal do referido estudo era determinar o efeito da avalglucosidase alfa, em relação à alglucosidase alfa, sobre a força respiratória muscular, conforme medida pela percentagem de capacidade vital forçada (a seguir «CVF») prevista para a semana 49. O estudo COMET constituiu, aliás, o principal elemento de prova da segurança e da eficácia da avalglucosidase alfa e foi considerado como fornecendo uma base adequada para tirar conclusões sólidas sobre a eficácia comparativa da avalglucosidase alfa em relação à alglucosidase alfa. Como se esperava que a avalglucosidase alfa fosse pelo menos tão eficaz como a alglucosidase alfa — a hipótese de primeiro nível —, o referido estudo devia testar, em primeiro lugar, como objetivo estatístico primário, a não inferioridade da avalglucosidase alfa em relação à alglucosidase alfa, à luz deste mesmo critério de avaliação primária, a uma taxa de significância estatística de 5 %.

100 Em segundo lugar, uma vez demonstrada a não inferioridade, o estudo COMET devia testar, como hipótese de segundo nível, a superioridade da avalglucosidase alfa à luz do mesmo critério de avaliação primário e à mesma taxa de significância estatística.

101 Em terceiro lugar, se a superioridade da avalglucosidase alfa fosse demonstrada à luz do critério de avaliação primário, deviam ser testadas hipóteses de superioridade tendo em conta diversos critérios de avaliação secundários (seis minutos de marcha, função respiratória, função motora e qualidade de vida).

102 Ora, no caso em apreço, resulta do relatório de avaliação final do CHMP que, embora o estudo COMET tenha efetivamente demonstrado a não inferioridade da avalglucosidase alfa em relação à alglucosidase alfa à luz do critério de avaliação primária, a saber, a força respiratória muscular, conforme medida pela percentagem da CVF prevista para a semana 49 e à taxa de significância estatística exigida, o referido estudo não forneceu resultados estatisticamente significativos em relação à hipótese de segundo nível, ou seja, a superioridade da avalglucosidase alfa em relação à alglucosidase alfa à luz deste mesmo critério de avaliação primária.

103 Foi neste contexto que, nas suas conclusões gerais sobre o terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, nomeadamente nas suas considerações sobre a eficácia clínica da avalglucosidase alfa, o CHMP sublinhou que os ensaios clínicos sobre doenças raras estavam sujeitos às regras metodológicas habituais de hierarquização de hipóteses e que os desvios em relação às referidas regras deviam ser planeados antecipadamente, devidamente justificados e inscritos no protocolo do estudo. Ora, no presente processo, a recorrente não tinha especificado nem justificado previamente «a utilização de métodos menos convencionais». O CHMP explicou que, por conseguinte, as reivindicações da superioridade da avalglucosidase alfa baseadas em critérios de avaliação secundários do estudo COMET ou em análises de sensibilidade ou post hoc não tinham sido acordadas do ponto de vista metodológico.

104 Por outro lado, além do facto de as análises post hoc efetuadas pela recorrente para sustentar os dados sobre a eficácia clínica não terem sido previamente planeadas, o CHMP identificou outras limitações que afetam as referidas análises, algumas das quais eram potencialmente tendenciosas, não fornecendo informações adicionais ou sendo de natureza exploratória ou descritiva. Quanto à eficácia a longo prazo da avalglucosidase alfa, o CHMP salientou que os dados não pareciam mostrar uma melhoria contínua, mas antes uma estabilização, e que era difícil concluir por uma diferença desta substância em relação à alglucosidase alfa. Embora observando que a maioria dos peritos do grupo de peritos ad hoc, que tinha sido consultado pelo CHMP a pedido da recorrente, era de opinião que tinham sido alcançadas melhorias clinicamente significativas em relação a critérios de avaliação clínica relativos, designadamente, à respiração, à mobilidade, à função motora e à qualidade de vida, o CHMP continuou a considerar que «nem todos os testes estatísticos posteriores para os critérios de avaliação secundários na hierarquia predefinida podiam ser formalmente realizados no âmbito de um controlo adequado da existência de erros experimentais de tipo 1».

105 Ao fazê‑lo, o CHMP expôs a razão pela qual os resultados dos critérios de avaliação secundários e terciários do estudo COMET tinham um valor probatório limitado para demonstrar a existência de diferenças sensíveis entre a avalglucosidase alfa e a alglucosidase alfa.

106 Por último, no que respeita à segurança clínica, o CHMP considerou que, devido a limitações relacionadas com a solidez dos dados, o impacto das alterações introduzidas na estrutura molecular da avalglucosidase alfa em relação à da alglucosidase alfa não podia ser demonstrado. Observou ainda que o grupo de peritos ad hoc não tinha chegado a conclusões definitivas sobre a melhoria do perfil de segurança do Nexviadyme em comparação com o Myozyme. O CHMP concluiu que não foi possível demonstrar nenhuma diferença clinicamente significativa no que respeita à eficácia e à segurança entre as duas substâncias. Consequentemente, o CHMP continuou a considerar que a avalglucosidase alfa, considerada em relação à alglucosidase alfa anteriormente autorizada como medicamento na União, não pode ser qualificada de NSA.

107 O ponto 7 do relatório de avaliação final do CHMP recomenda, na sequência da reapreciação, nomeadamente, que a avalglucosidase alfa não seja qualificada de NSA, seja «in itself» (por si só) ou em relação à alglucosidase alfa, substância já autorizada, devido à insuficiência dos elementos de prova apresentados para demonstrar que as propriedades da avalglucosidase alfa diferem significativamente no que respeita à segurança e/ou à eficácia em relação às propriedades da alglucosidase alfa.

108 Além disso, o ponto 1 do parecer definitivo do CHMP indica que o referido comité, tendo examinado o pedido de AIM e os fundamentos pormenorizados de reapreciação conforme expostos no relatório de avaliação final do CHMP, considera que a avalglucosidase alfa não constitui uma NSA.

109 Tendo em conta os elementos que figuram nos n.os 93 a 108, supra, o relatório de avaliação final do CHMP e o parecer definitivo do CHMP nos quais se baseia a recusa tácita, na decisão impugnada, do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa não estão viciados por falta de fundamentação. Com efeito, contêm uma fundamentação que responde às exigências da jurisprudência referida no n.° 89, supra.

110 Por outro lado, a fundamentação que figura nas conclusões gerais do CHMP na sequência da sua reapreciação da reivindicação do estatuto de NSA para a avalglucosidase alfa acresce aos elementos que figuram, nomeadamente, na assistência à elaboração de protocolos e no procedimento que conduziu ao parecer e ao relatório de avaliação do CHMP de 23 de julho de 2021, e dá seguimento às trocas de informação entre a recorrente e o CHMP nas explicações orais de 20 de julho e 8 de novembro de 2021. Deste modo, é reforçada pelo contexto, bem conhecido da recorrente, no qual se inscreveu, na aceção da jurisprudência referida no n.° 90, supra.

111 Por último, a fundamentação da decisão impugnada no que se refere à recusa tácita do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa é conforme com o artigo 296.° TFUE, dado que se refere ao parecer definitivo do CHMP que, ele próprio, bem como o relatório de avaliação em que se baseia, faz parte integrante da referida decisão.

112 As conclusões a que o Tribunal Geral chegou nos n.os 109 e 111, supra, não são infirmadas pelo facto de o CHMP ou a Comissão não terem tomado expressamente posição sobre cada um dos argumentos apresentados pela recorrente nos seus fundamentos pormenorizados de reapreciação. Efetivamente, como recordado no n.° 89, supra, a jurisprudência não exige que a fundamentação especifique todos os elementos de facto e de direito relevantes, e não se pode, deste modo, exigir que o CHMP e a Comissão tomem posição sobre cada um dos argumentos que figuram nos fundamentos pormenorizados de reapreciação.

113 À luz das considerações precedentes, a segunda parte e a segunda alegação da terceira parte do primeiro fundamento devem ser julgadas improcedentes.

114 Em conformidade com a jurisprudência referida no n.° 89, supra, as conclusões a que o Tribunal Geral chegou nos n.os 109, 111 e 113, supra, não prejudicam eventuais erros de direito ou erros manifestos de apreciação cometidos pelo CHMP ou pela Comissão. A justeza da abordagem e das conclusões científicas adotadas será examinada nos n.os 115 a 228, infra.

Quanto à primeira parte do primeiro fundamento, relativa a erros na constatação da não observância das condições fixadas no primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes

115 A recorrente, apoiada pela Eucope, alega, essencialmente, que a recusa tácita do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes na decisão impugnada assenta na aplicação de critérios errados. A recusa do referido estatuto com um fundamento errado viola os princípios do período de proteção regulamentar dos dados e do período de proteção regulamentar da introdução no mercado enunciados no artigo 10.°, n.° 1, da Diretiva 2001/83 e no artigo 14.°, n.° 11, do Regulamento n.° 726/2004, lidos em conjugação, se necessário, com o artigo 6.°, n.° 1, segundo parágrafo, da Diretiva 2001/83. Esta parte divide‑se, no essencial, em duas alegações.

116 A Comissão, apoiada pela EMA, contesta esta argumentação.

– Quanto à primeira alegação da primeira parte do primeiro fundamento, relativa a um erro no ponto de referência jurídico pertinente para a avaliação do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa

117 Com uma primeira alegação, a recorrente, apoiada pela Eucope, sustenta que o CHMP e a Comissão cometeram um erro de direito na avaliação do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, ao afastar os critérios enunciados no ponto 1, alínea c), do anexo I do Regulamento n.° 1234/2008 para efeitos da referida avaliação.

118 A este respeito, baseando‑se nos n.os 66 e 69 do Acórdão de 28 de junho de 2017, Novartis Europharm/Comissão (C‑629/15 P e C‑630/15 P, EU:C:2017:498), e nos n.os 85 a 88 do Acórdão de 16 de março de 2023, Comissão e o./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P a C‑440/21 P, EU:C:2023:213), a recorrente, apoiada pela Eucope, alega que, uma vez que a avaliação do estatuto de NSA tem por objeto determinar se um novo medicamento pode ser abrangido pela autorização global de um medicamento anterior, os critérios de designação de uma NSA ao abrigo do anexo I das instruções aos requerentes devem ser lidos em conjugação com os critérios enunciados no ponto 1 do anexo I do Regulamento n.° 1234/2008. Assim, a partir do momento em que a estrutura molecular de uma substância ativa biológica difere mais do que «ligeiramente» da estrutura da substância já autorizada, não pode ser considerada uma alteração desta última na aceção do ponto 1, alínea c), do anexo I do Regulamento n.° 1234/2008 e deve ser qualificada de NSA ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes. Daqui resulta que as diferenças entre substâncias ativas biológicas não são determinadas com base no seu grupo terapêutico, reduzido à sua sequência de aminoácidos, uma vez que o grupo terapêutico não é mencionado no ponto 1, alínea c), do anexo I do Regulamento n.° 1234/2008, mas com fundamento em diferenças na sua estrutura molecular.

119 A Comissão, apoiada pela EMA, contesta esta argumentação.

120 A este respeito, o Tribunal Geral salienta que o erro de direito invocado pela recorrente é relativo, essencialmente, à inobservância do ponto de referência jurídico pertinente para a análise do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa.

121 No que respeita às questões de direito, a fiscalização jurisdicional exercida pelo Tribunal Geral só pode ser integral (v., neste sentido, Acórdão de 23 de setembro de 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Comissão, T‑549/19, EU:T:2020:444, n.° 47). É o que acontece no que respeita ao conceito de «NSA».

122 No caso em apreço, o pedido de reconhecimento do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa foi apresentado no âmbito de um pedido de AIM completo e independente, na aceção do artigo 8.°, n.° 3, da Diretiva 2001/83, para o Nexviadyme, ao abrigo do artigo 3.°, n.° 1, do Regulamento n.° 726/2004, do ponto 4 do anexo I do mesmo regulamento e com base no anexo I das instruções aos requerentes. Não foi apresentado no âmbito de um pedido de extensão de uma AIM existente, entre as quais a do Myozyme, ao abrigo do ponto 1, alínea c), do anexo I do Regulamento n.° 1234/2008.

123 Nestas condições, a recorrente não pode afirmar, através de uma argumentação a contrario, que o ponto 1, alínea c), do anexo I do Regulamento n.° 1234/2008 constitui o ponto de referência jurídico pertinente para a análise do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa e que, por conseguinte, o CHMP e a Comissão cometeram um erro de direito ao afastar os critérios aí estabelecidos.

124 Tanto mais que, em resposta a uma questão escrita do Tribunal Geral e na audiência, a recorrente, por um lado, esclareceu que a sua posição não consistia em considerar que qualquer alteração de uma substância ativa que não constituísse uma extensão na aceção do anexo I do Regulamento n.° 1234/2008 conduziria ao reconhecimento de uma NSA e, por outro, reconheceu que existiam situações em que um medicamento poderia encontrar‑se «no meio».

125 O Tribunal Geral salienta, além de que o Regulamento n.° 1234/2008 não define o conceito de «NSA» e não contém indicações suscetíveis de comprovar a argumentação da recorrente e da Eucope, que, como alegam com razão a Comissão e a EMA, os procedimentos regulamentares de um pedido de extensão de uma AIM com fundamento no Regulamento n.° 1234/2008 e de um pedido de AIM com fundamento no Regulamento n.° 726/2004, acompanhado de um pedido de reconhecimento do estatuto de NSA ao abrigo do anexo I das instruções aos requerentes, não podem ser confundidos uma vez que se baseiam em bases jurídicas e processos diferentes.

126 No âmbito de um pedido de extensão de uma AIM ao abrigo do ponto 1, alínea c), do anexo I do Regulamento n.° 1234/2008, o requerente pretende demonstrar que, não obstante a substituição da substância ativa biológica por uma substância ativa biológica com uma estrutura molecular ligeiramente diferente, as características de eficácia ou de segurança dessas duas substâncias ativas não apresentam diferenças significativas. Assim, com base num processo e em elementos de prova específicos apresentados pelo requerente para esse efeito, o CHMP deve, por um lado, avaliar a amplitude das diferenças de estrutura molecular que apresentam as duas substâncias ativas biológicas, para se certificar de que a estrutura molecular da substância ativa que substitui a primeira é, efetivamente, apenas «ligeiramente diferente» da estrutura molecular da substância substituída e, por outro, verificar a inexistência reivindicada de diferenças significativas no que respeita às características de eficácia ou de segurança destas duas substâncias.

127 Em contrapartida, no presente processo, a recorrente pretendia distinguir a avalglucosidase alfa da alglucosidase alfa.

128 A finalidade do pedido de AIM ao abrigo do Regulamento n.° 726/2004, acompanhado do pedido de reconhecimento do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa ao abrigo do anexo I das instruções aos requerentes, era, deste modo, diferente da que teria implicado um pedido de extensão de uma AIM existente.

129 A este respeito, é irrelevante o facto de a relatora, na reapreciação efetuada pelo CHMP, ter inicialmente adotado, no âmbito da avaliação ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, uma abordagem baseada no Regulamento n.° 1234/2008 ou de o correlator, na fase da reapreciação, ter observado que a «gluco-otimização» não é compatível com a abordagem biossimilar e que a avalglucosidase alfa e a alglucosidase alfa não podem ser consideradas «biossimilares».

130 Com efeito, por um lado, nem o Regulamento n.° 1234/2008, nem o artigo 10.°, n.° 4, da Diretiva 2001/83, nem as Orientações relativas aos Medicamentos Biológicos Similares se revelam pertinentes para a análise do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa.

131 Por outro lado, em conformidade com o considerando 23 e com o artigo 5.°, n.° 2, com o artigo 56.°, n.° 1, alínea a), e com o artigo 61.°, n.° 7, do Regulamento n.° 726/2004, a «responsabilidade exclusiva» pela elaboração dos pareceres da EMA sobre qualquer questão relativa aos medicamentos para uso humano é confiada ao CHMP, que se exprime através de pareceres ou recomendações científicos adotados por consenso ou por maioria absoluta dos seus membros. Consequentemente, os documentos intermédios eventualmente elaborados pelos correlatores devem ser distinguidos do relatório de avaliação final do CHMP no qual se baseia a decisão impugnada, uma vez que só o referido relatório de avaliação final reflete o parecer definitivo do CHMP (v., neste sentido, Acórdão de 19 de dezembro de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comissão, T‑211/18, EU:T:2019:892, n.os 37, 38, 47 e 48).

132 No que respeita ao conceito de «NSA», a parte II, ponto 3, primeiro parágrafo, do anexo I da Diretiva 2001/83 contém uma definição negativa de NSA na medida em que o referido parágrafo dispõe que, quando a substância ativa de um medicamento essencialmente similar contém o mesmo grupo terapêutico que o produto autorizado de origem associado a um complexo/derivado de sais/ésteres, há que demonstrar que não há alteração na farmacocinética do grupo terapêutico, na farmacodinâmica e/ou na toxicidade que possa alterar o perfil de segurança/eficácia. Se não for esse o caso, esta associação será considerada como uma NSA.

133 Assim, as diferentes associações de um mesmo grupo terapêutico que resultariam num mesmo perfil segurança/eficácia em relação a um produto autorizado de origem excluem a possibilidade de se considerar que as referidas associações constituem NSA.

134 Além destas indicações, o anexo I das instruções aos requerentes contém uma definição do conceito de «NSA». No que respeita às substâncias ativas biológicas, segundo o primeiro travessão do referido anexo, uma NSA biológica inclui uma substância biológica ainda não autorizada num medicamento para uso humano na União. Segundo o terceiro travessão deste mesmo anexo, uma NSA biológica compreende uma substância biológica anteriormente autorizada, mas cujas propriedades diferem significativamente no que respeita à segurança e/ou à eficácia, devido a diferenças ao nível de um ou mais dos elementos nele enumerados, entre os quais a estrutura molecular, a natureza do material de origem ou o processo de fabrico.

135 A este respeito, se as instruções aos requerentes não forem juridicamente vinculativas, deve ser‑lhe atribuída uma certa importância no âmbito da interpretação da legislação farmacêutica da União, nomeadamente no caso de a legislação da União se revelar imprecisa e de estarem em causa questões tecnicamente complexas (v., neste sentido, Conclusões do advogado‑geral F. G. Jacobs no processo SmithKline Beecham, C‑74/03, EU:C:2004:541, n.° 92).

136 Atendendo ao fundamento jurídico do pedido de AIM e do pedido de reconhecimento do estatuto de NSA no caso em apreço, e perante a inexistência de uma definição mais precisa do conceito de «NSA» previsto pelo legislador da União para substâncias ativas biológicas, o CHMP e a Comissão podiam, sem cometer um erro de direito, analisar o estatuto de NSA da avalglucosidase alfa à luz da definição deste conceito que figura no anexo I das instruções aos requerentes.

137 À luz das considerações precedentes, o CHMP e a Comissão não cometeram um erro de direito ao afastar, para efeitos da avaliação do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, os critérios enunciados no ponto 1, alínea c), do anexo I do Regulamento n.° 1234/2008.

138 Daqui resulta que a primeira alegação da primeira parte do primeiro fundamento deve ser julgada improcedente.

– Quanto à segunda alegação da primeira parte do primeiro fundamento, relativa a erros na aplicação do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes

139 Com a segunda alegação, a recorrente, apoiada pela Eucope, alega que a aplicação, pelo CHMP, e apoiada pela Comissão, do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes está viciada de erros manifestos.

140 Neste contexto, a recorrente sustenta que uma aplicação literal do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes devia ter levado a concluir que a avalglucosidase alfa, substância ativa do Nexviadyme, era uma NSA nos termos do referido travessão, sendo a substância ativa do Myozyme a alglucosidase alfa. Acrescenta que a relação entre a avaliação do estatuto de NSA e os períodos de proteção regulamentar dos dados e da introdução no mercado exclui uma presunção segundo a qual uma substância não é nova, salvo prova em contrário. Por outro lado, o primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes não exige que a nova substância introduza uma melhoria em relação à substância ativa existente já autorizada. Por último, os direitos do período de proteção regulamentar dos dados e do período de proteção regulamentar da introdução no mercado são uma consequência jurídica direta da concessão de uma AIM nos termos do artigo 14.°, n.° 11, do Regulamento n.° 726/2004.

141 Além disso, a recorrente, apoiada pela Eucope, alega que o CHMP e a Comissão adotaram erradamente, para efeitos da avaliação do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, uma metodologia baseada nos conceitos de «grupo terapêutico», de «entidade molecular principal», de «elemento estrutural de base» e de «sequência de aminoácidos». Os referidos conceitos são desprovidos de base jurídica uma vez que não constam da legislação farmacêutica da União nem do anexo I das instruções aos requerentes. A abordagem adotada que consiste em examinar se a avalglucosidase alfa expõe os pacientes ao mesmo grupo terapêutico que o de uma substância já autorizada assenta numa extrapolação irregular dos critérios aplicáveis às substâncias ativas químicas para substâncias ativas biológicas. Por outro lado, o conceito de «grupo terapêutico» não é adequado para avaliar o estatuto de NSA das substâncias ativas biológicas e é mais difícil de aplicar às referidas substâncias devido à sua natureza e complexidade estrutural.

142 Em todo o caso, na hipótese de o conceito de «grupo terapêutico» ser aplicável às substâncias ativas biológicas, deve ser interpretado no sentido de que abrange todos os componentes da substância ativa que contribuem para o funcionamento terapêutico do medicamento ou que não são inertes, em conformidade com os n.os 30, 43 e 44 do Acórdão de 20 de janeiro de 2005, SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39), e com o n.° 14 das Conclusões do advogado‑geral F. G. Jacobs no processo SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2004:541), assim como no n.° 58 das Conclusões da advogada‑geral L. Medina nos processos apensos Comissão e o./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P a C‑440/21 P, EU:C:2022:758), o que se verifica, no caso em apreço, com as estruturas de glicanos sintéticos adicionadas.

143 Neste contexto, a recorrente, apoiada pela Eucope, alega que a natureza específica do medicamento enquanto medicamento biológico e tratamento enzimático de substituição, bem como o objetivo da determinação do estatuto de NSA e o objetivo relativo à promoção da inovação prosseguido pela legislação farmacêutica da União, nomeadamente pelo período de proteção regulamentar dos dados e pelo período de proteção regulamentar da introdução no mercado, exigem que as alterações da substância ativa com incidência na funcionalidade terapêutica do medicamento sejam qualificadas de NSA ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes. Com efeito, tratando‑se de um tratamento enzimático de substituição em que a enzima administrada deve funcionar da mesma forma que a enzima endógena, a inovação deve provir de elementos diferentes da enzima. No presente processo, os glicanos sintéticos adicionados contribuem para o funcionamento terapêutico do Nexviadyme no plano da absorção da substância ativa necessária para encaminhar a enzima administrada e no plano da atividade do medicamento, o que foi reconhecido pelo grupo de peritos ad hoc, no relatório de avaliação final do CHMP e no resumo das características do medicamento.

144 Por último, a recorrente sustenta que outras considerações confirmam a sua tese de que as alterações da substância ativa que têm incidência na funcionalidade terapêutica do medicamento devem ser qualificadas de NSA ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, a saber, as avaliações do estatuto de NSA efetuadas no âmbito dos medicamentos Rekovelle e Zinbryta, os conselhos que lhe tinham sido fornecidos pelo CHMP no âmbito da assistência à elaboração de protocolos e as orientações da EMA relativamente aos medicamentos biológicos semelhantes.

145 A Comissão, apoiada pela EMA, contesta esta argumentação.

146 A este respeito, o Tribunal Geral indica que os erros invocados pela recorrente visam, no essencial, a metodologia aplicada pelo CHMP e pela Comissão para efeitos da avaliação do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, bem como a pertinência e o alcance dos conceitos científicos adotados neste âmbito.

147 A título preliminar, importa salientar que as instruções aos requerentes não fornecem indicações pormenorizadas sobre a forma como incumbe ao CHMP e à Comissão interpretar ou aplicar a definição de NSA ao abrigo do primeiro travessão ou do terceiro travessão do anexo I das referidas instruções para substâncias ativas biológicas. O mesmo se aplica aos acórdãos e conclusões referidos pela recorrente. (v. n.os 118 e 142, supra). Em todo o caso, os processos que deram origem a esses acórdãos e a essas conclusões não diziam respeito a procedimentos de reconhecimento do estatuto de NSA, mas a outros procedimentos regulamentares.

148 Daqui resulta que o CHMP e a Comissão dispõem de uma ampla margem de apreciação na interpretação e aplicação da definição de NSA prevista no anexo I das instruções aos requerentes, uma vez que as avaliações necessárias implicam a apreciação de elementos factuais de ordem científica e técnica altamente complexos.

149 Não obstante, no que se refere ao quadro global da avaliação, resulta da sistemática da definição de NSA, prevista no anexo I das instruções aos requerentes, que o requerente de uma AIM que reivindica a existência de uma NSA biológica deve demonstrar que a substância ativa sob avaliação ainda não foi autorizada num medicamento para uso humano na União (primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes) ou, se for caso disso, ou mesmo na sua falta, se as propriedades da referida substância diferirem significativamente no que respeita à segurança e/ou à eficácia das propriedades de uma substância já autorizada, devido a diferenças ao nível de um ou mais elementos, incluindo a estrutura molecular, a natureza do material de origem ou o processo de fabrico (terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes).

150 Para determinar se há que considerar que uma substância ativa ainda não foi autorizada, incumbe ao CHMP examinar se o requerente da concessão do estatuto de NSA fez prova de que, em relação a uma substância já autorizada, a substância objeto do seu pedido deve ser distinguida da mesma, devido às alterações introduzidas. Se essa prova não for apresentada, o CHMP examinará o impacto nas propriedades no que diz respeito à segurança e/ou à eficácia das diferenças, nomeadamente, da estrutura molecular, com base no dossiê e nos elementos de prova específicos apresentados para o efeito pelo requerente da AIM.

151 No presente processo, como exposto nos n.os 94 a 96, supra, o CHMP indicou que uma substância ativa ainda não autorizada num medicamento para uso humano na União constitui uma NSA ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes quando, do ponto de vista estrutural, não está ligada a mais nenhuma substância já autorizada, sendo essa substância ativa considerada nova por si só se a sua administração não expuser o paciente ao mesmo grupo terapêutico que o de uma substância já autorizada. Em contrapartida, caso a substância ativa reivindicada como nova esteja relacionada com uma substância ativa já autorizada e o paciente esteja exposto ao mesmo grupo terapêutico, o CHMP considera que o pedido do estatuto de NSA deve ser avaliado ao abrigo do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes. O CHMP concluiu que a avalglucosidase alfa não constituía uma NSA em relação à alglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do referido anexo, uma vez que as referidas substâncias estavam ligadas, do ponto de vista estrutural, e partilhavam o mesmo grupo terapêutico. O referido comité evocou o facto de a referida abordagem constar de um documento do CHMP, de 17 de dezembro de 2015, intitulado «Documento de reflexão sobre os critérios relativos à estrutura e às propriedades químicas a tomar em consideração na avaliação do estatuto de nova substância ativa (NSA) das substâncias químicas» (a seguir «Documento de reflexão de 2015 sobre o estatuto de NSA das substâncias químicas»), bem como das avaliações anteriores da NSA relativas a medicamentos biológicos, entre os quais o Rekovelle e o Zinbryta. Indicou ainda que, para efeitos de uma qualificação como NSA, havia que demonstrar que a entidade molecular principal «[era] mais do que ligeiramente diferente do ou dos elementos estruturais de base contidos num medicamento autorizado na União ou num Estado‑Membro». São considerados como constituindo a entidade molecular principal o ou os elementos estruturais de base sem adicionar estruturas funcionais.

152 No que se refere às proteínas, a sequência de aminoácidos seria considerada o elemento estrutural de base e as proteínas com diferenças na sequência de aminoácidos seriam normalmente consideradas como NSA. O CHMP sublinhou que alterações insignificantes introduzidas no elemento estrutural de base não permitiam manter o estatuto de NSA. Especificou que, quando é produzida uma estrutura molecular com o mesmo elemento estrutural de base, mas apresenta alterações pós‑tradução adicionais, essa estrutura seria normalmente considerada uma substância ativa conhecida, a menos que se possa demonstrar que as referidas alterações têm um impacto clínico em termos de segurança ou de eficácia, sendo este impacto avaliado nos termos do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes.

153 Do mesmo modo, o CHMP considerou que, quando estruturas moleculares adicionais estão quimicamente ligadas ao elemento estrutural de base e as referidas estruturas adicionais não estão presentes no produto autorizado, toda a molécula é normalmente considerada uma substância ativa conhecida, a menos que se possa demonstrar que as referidas alterações têm um impacto clínico em termos de segurança ou de eficácia, sendo este impacto avaliado nos termos do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes.

154 Atendendo às considerações que figuram nos n.os 147 e 148, supra, há que verificar se a argumentação da recorrente e do Eucope pode demonstrar um erro manifesto por parte do CHMP e da Comissão a respeito da metodologia aplicada e dos conceitos científicos adotados para efeitos da avaliação do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, ou até demonstrar que as referidas autoridades não tomaram em consideração todos os elementos e circunstâncias relevantes do pedido de reconhecimento do referido estatuto.

155 Antes de mais, o Tribunal Geral constata que a recorrente confirmou, no anexo ao seu pedido de AIM que expunha as razões pelas quais a avalglucosidase alfa devia ser considerada uma NSA, que esta substância constituía uma alteração da alglucosidase alfa, que é uma substância já autorizada, e que as duas substâncias se distinguiam pelos glicanos quimicamente adicionados à molécula da alglucosidase alfa.

156 Ora, foi em relação a essas informações que o CHMP examinou se a avalglucosidase alfa constituía, por si só, uma substância ativa nova nos termos de uma aplicação literal do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes. A recorrente sustenta, a este respeito, que tal aplicação literal devia ter levado à concessão do estatuto de NSA à avalglucosidase alfa. Todavia, esta alegação deve ser rejeitada, uma vez que assenta numa leitura errada do relatório de avaliação final do CHMP. Com efeito, nesse relatório, foi efetivamente indicado que a aplicação literal implicava a tomada em consideração das relações estruturais entre as substâncias examinadas e os respetivos grupos terapêuticos.

157 Por outro lado, a escolha metodológica adotada pelo CHMP e confirmada pela Comissão em relação ao primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, segundo a qual, essencialmente, a circunstância de uma substância ativa ainda não ter sido autorizada não basta, enquanto tal, para lhe reconhecer o estatuto de NSA ao abrigo do referido travessão, ainda que este travessão não exija que a substância ativa candidata apresente uma melhoria em relação a uma substância ativa anteriormente autorizada, não pode ser considerada uma escolha que tenha ultrapassado manifestamente os limites do poder de apreciação das referidas autoridades relativamente à sistemática do referido anexo. Com efeito, o primeiro travessão deste anexo não pode ser lido abstraindo‑se do terceiro travessão, sob pena de o privar do seu efeito útil. Além disso, esta escolha metodológica é corroborada pela sistemática da legislação farmacêutica da União e pela jurisprudência.

158 A este respeito, a legislação farmacêutica da União prevê expressamente, pelo menos no contexto da autorização de medicamentos genéricos e, deste modo, num contexto que implica períodos de proteção regulamentar dos dados e da introdução no mercado, uma regra segundo a qual uma substância ativa que apresenta certas variações é a mesma que a substância ativa sem essas variações. Efetivamente, o artigo 10.°, n.° 2, alínea b), da Diretiva 2001/83 prevê, no âmbito da definição de medicamento genérico, que os «diferentes sais, ésteres, éteres, isómeros, misturas de isómeros, complexos ou derivados de uma substância ativa são considerados uma mesma substância ativa, a menos que difiram significativamente em propriedades relacionadas com segurança e/ou eficácia» e que «[neste] caso em que o requerente deve fornecer dados suplementares destinados a fornecer provas da segurança e/ou da eficácia dos vários sais, ésteres ou derivados de uma substância ativa autorizada». Assim, as diferenças existentes numa substância ativa em relação a outra não impedem que se considere que estas substâncias constituem a mesma substância ativa.

159 Por outro lado, o Tribunal Geral salienta que está presente uma regra semelhante no documento do CHMP de 18 de outubro de 2012 intitulado «Documento de reflexão sobre considerações relativas à designação de uma forma estéreo‑isómero única (enantiómero), de um complexo, de um derivado ou de um sal ou éster diferente como nova substância ativa em relação à substância ativa de referência pertinente». Com efeito, este documento indica que, apenas para efeitos da concessão do estatuto de NSA, a posição por defeito é que um enantiómero, um complexo, um derivado ou um sal ou éster diferente não difere da substância ativa de referência, salvo prova em contrário.

160 Daqui resulta que não pode ser acolhida a argumentação da recorrente de que a relação entre a avaliação do estatuto de NSA e os períodos de proteção regulamentar dos dados e da introdução no mercado exclui uma regra segundo a qual uma substância ativa biológica não é nova, salvo prova em contrário.

161 Do mesmo modo, a jurisprudência não corrobora a argumentação da recorrente a respeito da interpretação do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, segundo a qual os direitos do período de proteção regulamentar dos dados e do período de proteção regulamentar da introdução no mercado são uma consequência jurídica direta da concessão de uma AIM nos termos do artigo 14.°, n.° 11, do Regulamento n.° 726/2004.

162 Efetivamente, resulta da leitura conjugada do considerando 11 e do artigo 13.°, n.° 1, do Regulamento n.° 726/2004 que uma AIM concedida ao abrigo deste mesmo regulamento confere os mesmos direitos e obrigações que uma AIM concedida em conformidade com o artigo 6.° da Diretiva 2001/83.

163 Segundo a jurisprudência, a existência de uma autorização global na aceção do artigo 6.°, n.° 1, segundo parágrafo, da Diretiva 2001/83 implica, no essencial, que um único período de proteção regulamentar dos dados, conforme previsto no artigo 10.°, n.° 1, desta diretiva, é aplicável aos desenvolvimentos de um medicamento já autorizado previstos neste artigo 6.° a partir da data de autorização desse medicamento. Por conseguinte, ao obstar à prorrogação do período de proteção regulamentar dos dados de um produto existente com base em simples variantes que não justificam beneficiar do mesmo, o artigo 6.°, n.° 1, segundo parágrafo, da Diretiva 2001/83 visa assegurar um justo equilíbrio entre a proteção das empresas inovadoras e os interesses gerais da comercialização de medicamentos genéricos (Acórdão de 16 de março de 2023, Comissão e o./Pharmaceutical Works Polpharma, C‑438/21 P a C‑440/21 P, EU:C:2023:213, n.° 92).

164 Daqui resulta que existem situações em que, não obstante os investimentos da empresa farmacêutica em causa na investigação e no desenvolvimento de potenciais medicamentos melhorados, a concessão de uma AIM não conduz ao reconhecimento de um período adicional de proteção regulamentar dos dados.

165 Ora, admitindo que o CHMP e a Comissão tenham concluído que a relação risco‑benefício de um medicamento biológico candidato suscetível de constituir uma melhoria de um medicamento biológico existente autorizado é positiva, pelo que há que conceder uma AIM a esse medicamento candidato, conceder oficiosamente, ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, o estatuto de NSA e as vantagens daqui decorrentes para a substância ativa do referido medicamento, apesar de constituir uma alteração da substância ativa do medicamento existente já autorizada, a saber, independentemente de uma avaliação, para efeitos do reconhecimento do referido estatuto, do impacto da alteração nas propriedades de segurança e/ou da eficácia da substância ativa relativamente às propriedades da substância já autorizada, seria contrária aos objetivos evocados no n.° 92 do Acórdão de 16 de março de 2023, Comissão e o./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P a C‑440/21 P, EU:C:2023:213), e à sistemática do anexo I das instruções aos requerentes.

166 Com efeito, no caso em apreço, o Nexviadyme beneficiou de uma AIM, sendo positiva a sua relação risco‑benefício. No entanto, a concessão oficiosa do estatuto de NSA à avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes com base na presença, por si só, das estruturas de glicano adicionados teria implicado um período de proteção regulamentar dos dados e da introdução no mercado em benefício do Nexviadyme sem que tivesse sido avaliado, para efeitos do reconhecimento do referido estatuto, o impacto das referidas estruturas de glicanos adicionadas nas propriedades de segurança e/ou da eficácia da avalglucosidase alfa em relação à alglucosidase alfa, quando o Myozyme já beneficiou das referidas vantagens regulamentares.

167 Em seguida, a recorrente e a Eucope alegam que o CHMP e a Comissão adotaram erradamente uma metodologia baseada nos conceitos de «grupo terapêutico», de «entidade molecular principal», de «elemento estrutural de base» e de «sequência de aminoácidos» para efeitos da avaliação do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes.

168 A este respeito, tendo em conta o caráter altamente científico e complexo da avaliação da questão de saber se uma substância ativa biológica deve ser distinguida de outra, implicando esta uma avaliação das diferenças entre as referidas substâncias, o CHMP e a Comissão têm uma ampla margem de apreciação na identificação dos conceitos científicos específicos a ter em consideração. Por conseguinte, a circunstância de os conceitos de «grupo terapêutico», de «entidade molecular principal», de «elemento estrutural de base» e de «sequência de aminoácidos» não terem sido definidos na legislação farmacêutica da União não pode excluir a sua tomada em consideração no âmbito de uma avaliação científica complexa. Do mesmo modo, o CHMP e a Comissão podiam validamente considerar o grupo terapêutico reduzido à sequência de aminoácidos para comparar duas substâncias ativas biológicas a fim de determinar se a que era objeto do pedido do estatuto de NSA diferia de outra.

169 No que respeita ao conceito de «grupo terapêutico» em especial, a que o CHMP e a Comissão recorreram e que, segundo a recorrente e a Eucope, faz parte de uma extrapolação irregular para as substâncias ativas biológicas de um conceito aplicável às substâncias ativas químicas, é certo que o documento de reflexão de 2015 sobre o estatuto de NSA das substâncias químicas enuncia que as substâncias ativas biológicas não estão abrangidas pelo seu âmbito de aplicação.

170 No entanto, o Tribunal Geral considera que a abordagem científica adotada para as substâncias ativas químicas, no âmbito do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, que consiste em verificar as relações estruturais entre uma substância ativa já autorizada e uma substância ativa contida num medicamento candidato, bem como os respetivos grupos terapêuticos, não pode ser excluída para substâncias ativas biológicas pelo simples facto de estas últimas substâncias não estarem abrangidas pelo documento de reflexão de 2015 sobre o estatuto de NSA das substâncias químicas. Esta circunstância não basta para retirar plausibilidade à apreciação do CHMP de que a referida abordagem era pertinente. Com efeito, embora lhes incumba o ónus da prova, a recorrente e a Eucope não apresentaram nenhum dado ou prova científica que comprove o caráter manifestamente errado ou inadequado da extrapolação de uma abordagem inicialmente adotada para as substâncias ativas químicas nas substâncias ativas biológicas. A recorrente também não explicou por que razão a falta de orientações relativas ao estatuto de NSA de substâncias ativas biológicas excluiria tal extrapolação.

171 Em todo o caso, o conceito de «grupo terapêutico» foi expressamente utilizado pelo legislador da União no contexto de medicamentos essencialmente similares referidos na parte II, ponto 3, primeiro parágrafo, do anexo I da Diretiva 2001/83 e em ligação com uma definição negativa do conceito de «NSA» (v. n.os 132 e 133, supra). Ora, a parte II, ponto 4, do anexo I da Diretiva 2001/83 sobre medicamentos biológicos similares não evoca o conceito de «NSA». Por conseguinte, não se pode retirar nenhuma conclusão da falta de menção do conceito de «grupo terapêutico» na referida disposição.

172 Do mesmo modo, é irrelevante o facto de o conceito de «grupo terapêutico» ter sido explicitamente utilizado no contexto de certas alterações introduzidas em substâncias ativas químicas abrangidas pelo conceito de «extensão de uma AIM» referido no ponto 1, alínea a), do anexo I do Regulamento n.° 1234/2008, mas não na disposição correspondente que incide explicitamente sobre os medicamentos ou as substâncias ativas biológicas. Com efeito, o ponto 1, alínea c), do anexo I do referido regulamento, que define as alterações introduzidas em substâncias ativas biológicas abrangidas pelo conceito de extensão de uma AIM, não especifica os conceitos científicos concretos que devem ser tomados em consideração no âmbito das avaliações que esta disposição implica relativamente à estrutura molecular de uma substância ativa biológica. Por conseguinte, a referida disposição não põe de modo nenhum em causa a pertinência do conceito de «grupo terapêutico» no que respeita a medicamentos ou a substâncias ativas biológicas. O mesmo se aplica à pertinência dos conceitos de «entidade molecular principal», de «elemento estrutural de base» ou de «sequência de aminoácidos» evocados no relatório de avaliação final do CHMP, que dizem manifestamente respeito à caracterização da estrutura molecular da substância ativa.

173 Em seguida, no que respeita, por um lado, à aplicação concreta do conceito de «grupo terapêutico» no presente processo, atendendo ao amplo poder de apreciação de que dispõem o CHMP e a Comissão, a circunstância de este conceito ser, segundo a recorrente e a Eucope, mais facilmente utilizado no âmbito de medicamentos químicos, ou mesmo ter sido interpretado de forma mais ampla, não demonstra a existência de qualquer erro manifesto no que respeita à avaliação da avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes. Em todo o caso, na sua resposta a uma questão escrita do Tribunal Geral, a recorrente reconheceu que o conceito de «grupo terapêutico» podia ser utilizado para as substâncias ativas biológicas, embora conteste o recurso ao referido conceito para efeitos da avaliação do estatuto de NSA de uma substância ativa biológica.

174 Por outro lado, no que respeita à aplicação dos conceitos de «entidade molecular principal», de «elemento estrutural de base» e de «sequência de aminoácidos», como foi recordado no n.° 155, supra, a recorrente confirmou que a avalglucosidase alfa era uma alteração da alglucosidase alfa, que é uma substância já autorizada, e que as duas substâncias se distinguiam pelos glicanos quimicamente adicionados à molécula da alglucosidase alfa, sendo esta última, deste modo, a estrutura de base destas duas substâncias. Além disso, a própria recorrente reconhece que a sequência de aminoácidos é a estrutura primária ou o pilar de uma proteína. Consequentemente, não se afigura manifestamente errado considerar que a sequência de aminoácidos constitui o elemento estrutural de base da avalglucosidase alfa. Por outro lado, é facto assente que as sequências de aminoácidos da avalglucosidase alfa e da alglucosidase alfa são idênticas. Daqui resulta que partilham o mesmo elemento estrutural de base.

175 Por último, o Tribunal Geral constata que a natureza específica do Nexviadyme enquanto medicamento biológico e tratamento enzimático de substituição foi efetivamente tida em conta. Com efeito, o relatório de avaliação final do CHMP enuncia que o Nexviadyme é um produto biológico e que a avalglucosidase alfa, tal como a alglucosidase alfa, é um tratamento enzimático de substituição.

176 A este respeito, admitindo que, no caso de um tratamento enzimático de substituição, a enzima administrada deve funcionar da mesma forma que a enzima endógena, pelo que devem ser introduzidos desenvolvimentos destinados a melhorar a segurança ou a eficácia do medicamento a outros elementos que não a enzima, à luz da redação do anexo I das instruções aos requerentes, da sistemática da legislação farmacêutica da União e da jurisprudência, conforme expostas nos n.os 149, 157, 158 e 163, supra, a recorrente não demonstra que o CHMP e a Comissão tenham manifestamente ultrapassado os limites do seu poder de apreciação ao ter adotado uma metodologia segundo a qual esses desenvolvimentos deviam ser examinados ao abrigo do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes. Esta abordagem permite que o seu verdadeiro contributo em termos de diferenças significativas no plano da segurança e/ou da eficácia seja apreciado.

177 Com efeito, como foi salientado no n.° 166, supra, a concessão do estatuto de NSA à avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes implica um período de proteção regulamentar dos dados e da introdução no mercado em benefício do Nexviadyme sem que seja exigido, para efeitos do reconhecimento do referido estatuto, que se avalie o impacto das alterações que a avalglucosidase alfa apresenta em relação à alglucosidase alfa, substância ativa do Myozyme, ao passo que o Myozyme já beneficiou das referidas vantagens regulamentares. Ora, como resulta das posições defendidas pela recorrente perante o CHMP, e como ela reconheceu em resposta a questões colocadas pelo Tribunal Geral, o Nexviadyme, como o Myozyme, são ambos tratamentos enzimáticos de substituição indicados para a mesma doença rara, que fornecem aos pacientes a versão recombinante da enzima que lhes falta, e as suas substâncias ativas contêm ambas os glicanos necessários para a absorção da enzima administrada. Por outro lado, sem que tal seja contestado pela recorrente, o relatório de avaliação final do CHMP indica que o Nexviadyme não exerce um novo mecanismo de ação em relação ao Myozyme.

178 À luz das considerações precedentes, o CHMP e a Comissão não ultrapassaram manifestamente os limites do seu poder de apreciação nem deixaram de ter em consideração todos os elementos e circunstâncias pertinentes do pedido de reconhecimento do estatuto de NSA ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, ao terem afastado a abordagem preconizada pela recorrente e pela Eucope, segundo a qual as alterações introduzidas numa substância ativa com impacto na funcionalidade terapêutica do medicamento conduziriam oficiosamente ao reconhecimento do estatuto de NSA ao abrigo do referido travessão para a substância assim alterada.

179 Esta conclusão não é infirmada pelos outros argumentos da recorrente.

180 Um erro manifesto quanto à metodologia aplicada e aos conceitos científicos adotados não pode ser demonstrado pelo facto de a redação da definição do conceito de «NSA», que figura no segundo travessão do anexo I das instruções aos requerentes relativas às substâncias ativas químicas, ser em parte diferente da definição que figura no terceiro travessão do referido anexo, relativo às substâncias ativas biológicas (v. n.° 20, supra). Efetivamente, a recorrente não explicita a conclusão a tirar relativamente à redação parcialmente diferente dos segundo e terceiro travessões do anexo I das instruções aos requerentes.

181 Na medida em que a recorrente invoca avaliações anteriores do estatuto da NSA, alegando que as efetuadas no âmbito dos medicamentos biológicos Rekovelle e Zinbryta confirmam o facto de que a sequência de aminoácidos não é o único critério pertinente que deve ser tido em conta para avaliar se uma substância ativa biológica pode ser qualificada de NSA ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes e que as alterações da substância ativa que têm impacto na funcionalidade terapêutica do medicamento deviam ser qualificadas de NSA ao abrigo do referido primeiro travessão, o Tribunal Geral salienta que é indicado no relatório de avaliação final do CHMP que a abordagem adotada no que respeita à avalglucosidase alfa era coerente com a que foi adotada no caso das referidas avaliações anteriores e que as sequências de aminoácidos das substâncias ativas biológicas candidatas em questão eram idênticas às sequências de substâncias ativas de medicamentos já autorizadas na União.

182 Ora, não resulta claramente das observações pontuais gerais e, no caso do Rekovelle, formuladas no condicional, extraídas dos relatórios europeus públicos de avaliação dos medicamentos, e salientadas pela recorrente, que o CHMP tenha adotado uma abordagem diferente no caso do Rekovelle e do Zinbryta. Com efeito, a argumentação da recorrente relativa à apreciação do estatuto de NSA das substâncias ativas dos referidos medicamentos refere‑se à tomada em consideração, pelo CHMP, da «atividade» associada às alterações de uma substância ativa já autorizada. Ora, não resulta dos excertos dos relatórios citados pela recorrente se o CHMP teve em conta este aspeto ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, como alega a recorrente, ou ao abrigo do terceiro travessão do referido anexo, o que corresponde então à prática evocada e seguida pelo CHMP no caso em apreço.

183 Daqui resulta que a recorrente não demonstrou que o CHMP tenha adotado uma abordagem manifestamente diferente na avaliação do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa em relação às avaliações das substâncias ativas do Rekovelle e do Zinbryta.

184 Por outro lado, pelas mesmas razões acima expostas no n.° 131, supra, é irrelevante a circunstância de o correlator, na fase do procedimento de exame inicial, ter recomendado que fossem fornecidos dados que sustentassem o impacto significativo do aumento do nível de bis‑M6P na ligação celular a fim de apoiar a reivindicação do estatuto de NSA para a avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes. Além disso, os pareceres dos correlatores, ainda que sejam diferentes do parecer e do relatório de avaliação posteriormente adotados pelo CHMP, não podem demonstrar a inexistência de uma prática constante no que respeita à avaliação de substâncias ativas biológicas.

185 A recorrente sustenta também que os conselhos que lhe tinham sido fornecidos pelo CHMP em resposta à questão n.° 11 que tinha colocado no âmbito da assistência à elaboração de protocolos confirmam a tese de que as alterações da substância ativa com impacto na funcionalidade terapêutica do medicamento devem ser qualificadas de NSA ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes.

186 A este respeito, o Tribunal Geral constata que a parte introdutória da assistência à elaboração de protocolos, fornecida à recorrente em 2015, enuncia que «a resposta dada pelo CHMP baseia‑se nas questões e na documentação de apoio apresentadas pela sociedade requerente, consideradas à luz do estado atual dos conhecimentos nos domínios científicos relevantes».

187 Ora, a questão n.° 11 colocada pela recorrente no âmbito do seu pedido de assistência à elaboração de protocolos não tinha por objeto o eventual estatuto de NSA do neoGAA, constituindo um primeiro desenvolvimento da avalglucosidase alfa, em relação à alglucosidase alfa. Dizia respeito à eventual semelhança ou inexistência de semelhança entre o neoGAA e o BMN‑701, um outro tratamento enzimático de substituição para a doença de Pompe então em fase de desenvolvimento por uma sociedade terceira. Com efeito, a recorrente tinha perguntado se o neoGAA e o BMN‑701 podiam ser considerados como «não similares na aceção do artigo 3.° do Regulamento n.° 847/2000, no que respeita ao mecanismo de ação e às grandes características da estrutura molecular dos dois produtos».

188 Além disso, o Tribunal Geral salienta que as observações do CHMP apresentadas em resposta à questão n.° 11 estão redigidas no condicional, o que demonstra o seu caráter então provisório no que respeita à questão específica colocada.

189 Daqui resulta que o CHMP não confirmou de modo nenhum que as estruturas de glicanos da avalglucosidase alfa eram pertinentes para efeitos da avaliação do estatuto de NSA ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes. Em todo o caso, a assistência à elaboração de protocolos fornecida no presente processo não pode ter um efeito vinculativo sobre a avaliação, pelo CHMP, de uma reivindicação posterior distinta, apresentada no âmbito de um pedido de AIM, baseada noutros dados científicos, destinada a que o estatuto de NSA seja concedido à avalglucosidase alfa.

190 Por último, a recorrente sustenta que as Orientações da EMA relativas aos Medicamentos Biológicos Semelhantes confirmam a sua tese de que as alterações da substância ativa com impacto na funcionalidade terapêutica do medicamento devem ser qualificadas de NSA ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes. Uma substância ativa que não seja considerada «similar» à de um medicamento biológico de referência, para efeitos do artigo 10.°, n.° 4, da Diretiva 2001/83, não pode ser considerada «a mesma» que uma substância já autorizada, para efeitos da aplicação do conceito de «autorização global» e da aplicação do período de proteção regulamentar dos dados e do período de proteção regulamentar da introdução no mercado, sendo estes últimos diretamente pertinentes à luz do referido artigo da Diretiva 2001/83.

191 A este respeito, o Tribunal Geral indica que a recorrente não apresentou o seu pedido de AIM para o Nexviadyme com base no procedimento de AIM para os medicamentos biossimilares, previsto no artigo 10.°, n.° 4, da Diretiva 2001/83, mas com base num procedimento regulamentar distinto, de modo que as Orientações relativas aos Medicamentos Biológicos Similares, publicadas pela EMA a título da parte II, ponto 4, último parágrafo, do anexo I da Diretiva 2001/83, não podem ser relevantes.

192 À luz das considerações precedentes, a segunda alegação da primeira parte do primeiro fundamento devem ser julgadas improcedentes.

193 Consequentemente, a primeira parte do primeiro fundamento deve ser julgada improcedente.

Quanto à terceira parte do primeiro fundamento, relativa a erros na constatação da não observância das condições fixadas no terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes

194 A recorrente alega que o CHMP aplicou um nível de prova excessivamente restrito para efeitos da avaliação do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa ao abrigo do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes. Por outro lado, o relatório de avaliação final do CHMP está viciado de erros manifestos de apreciação na medida em que a aplicação de um nível de prova errado o levou a considerar que os elementos de prova que tinha apresentado para demonstrar que as propriedades da avalglucosidase alfa diferiam de forma significativa, no que respeita à segurança e/ou à eficácia, das propriedades da alglucosidase alfa, eram insuficientes, não tendo sido evidenciada nenhuma diferença clinicamente importante. Em especial, o CHMP não teve em conta os dados clínicos relativos aos critérios de avaliação secundários do estudo COMET. Além disso, o CHMP não teve em conta, na íntegra, os dados disponíveis relativos à qualidade da avalglucosidase alfa.

195 Na réplica, a recorrente alega que a decisão impugnada viola também o princípio da igualdade de tratamento.

196 A Comissão, apoiada pela EMA, contesta esta argumentação.

197 A este respeito, quanto ao nível de prova, a função essencial da prova é demonstrar de forma jurídica bastante os factos relevantes. Por conseguinte, as exigências específicas relativas à qualidade dos elementos de prova não têm, em princípio, influência no nível de prova exigido (v., neste sentido, Acórdão de 13 de julho de 2023, Comissão/CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, n.° 77 e jurisprudência referida).

198 Nos termos do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, uma NSA biológica inclui uma substância biológica já autorizada num medicamento para uso humano na União, mas cujas propriedades diferem significativamente em termos de segurança e/ou eficácia, devido a diferenças, nomeadamente, na estrutura molecular.

199 Importa salientar que nem a legislação farmacêutica da União nem o anexo I das instruções aos requerentes especificam o nível de prova exigido para a concessão do estatuto de NSA a uma substância ativa biológica.

200 A recorrente não contesta que, para efeitos da aplicação do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, lhe incumbia apresentar as provas necessárias para demonstrar a existência de uma NSA. Em contrapartida, sustenta que o nível de prova exigido pelo CHMP era demasiado elevado. Em seu entender, para efeitos da concessão do estatuto de NSA ao abrigo do referido travessão, não se exige que os resultados de um ensaio clínico demonstrem claramente que a substância ativa é significativamente melhor, em termos de eficácia ou de segurança, do que a substância ativa já autorizada. O nível de prova que deveria ter sido aplicado é o que consiste em determinar, com base no conjunto dos dados disponíveis e segundo o equilíbrio das probabilidades, se existem indícios suficientes da existência de uma diferença significativa, em relação à substância ativa biológica já autorizada, no que respeita à segurança ou à eficácia. O referido nível de prova é compatível com o ponto 1, alínea c), do anexo I do Regulamento n.° 1234/2008, à luz do qual o terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes deve ser interpretado. Por outro lado, o princípio da proporcionalidade exige tal abordagem devido à possível indisponibilidade de certos dados no momento da concessão da AIM e às dificuldades inerentes à recolha de dados no caso de medicamentos destinados ao tratamento de doenças muito raras.

201 Todavia, com a sua argumentação, a recorrente procura, na realidade, abstrair‑se do critério, apesar de expressamente fixado no terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, segundo o qual as propriedades da substância ativa sob avaliação devem diferir «significativamente» das propriedades da substância já autorizada, no que respeita à segurança e/ou à eficácia.

202 Ora, a análise de diferenças significativas entre as propriedades de duas substâncias ativas no que respeita à segurança e/ou à eficácia baseia‑se numa avaliação aprofundada, objetiva e contraditória dos elementos factuais de ordem científica e técnica altamente complexos apresentados pelo requerente, que, pela sua própria natureza, não estão em todos os casos isentos de incerteza científica, mas que exigem que o CHMP, vinculado pelo seu dever de fornecer o melhor parecer científico possível, tome uma posição de acordo com a sua apreciação dos referidos elementos e a plausibilidade das conclusões deles retiradas.

203 Além disso, o impacto esperado nas propriedades da substância ativa sob avaliação no que respeita à segurança e/ou à eficácia das diferenças, nomeadamente da estrutura molecular desta substância, deve ultrapassar um determinado limiar quantitativo ou qualitativo antes de se poder considerar que as referidas propriedades diferem «significativamente» das propriedades da substância já autorizada.

204 Daqui resulta que a demonstração da existência de diferenças significativas no que respeita à segurança e/ou à eficácia em relação à substância biológica relevante anteriormente autorizada deve, à semelhança de todas as pretensões relativas a medicamentos, assentar em elementos de prova adequados e fiáveis. Por outro lado, os referidos elementos de prova devem permitir ao CHMP e, posteriormente, à Comissão constatar que existem diferenças no que respeita à segurança e/ou à eficácia entre as duas substâncias e que as referidas diferenças são significativas, a saber, que geram um impacto clínico positivo que vai além da simples não inferioridade, sob pena de o reconhecimento do estatuto de NSA ao abrigo do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes dever ser recusado.

205 Por conseguinte, contrariamente ao que alega a recorrente, não bastam «indícios suficientes». Além disso, perante dúvidas sobre a fiabilidade dos dados fornecidos em apoio da existência de diferenças significativas e das conclusões que delas são retiradas pelo requerente, as autoridades competentes devem poder pender a favor de uma recusa de concessão do estatuto de NSA.

206 Neste contexto, não pode ser acolhida a argumentação da recorrente segundo a qual o nível de prova menos restrito que propõe é corroborado pelo ponto 1, alínea c), do anexo I do Regulamento n.° 1234/2008 e pela semelhança da redação da referida disposição com a do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, lidos à luz da jurisprudência mencionada no n.° 118, supra.

207 Com efeito, além de o Regulamento n.° 1234/2008 não conter indicações a este respeito, uma reivindicação do estatuto de NSA para uma substância ativa ao abrigo do anexo I das instruções aos requerentes e um pedido de extensão de uma AIM são apresentados no âmbito de dois procedimentos regulamentares distintos que não podem ser confundidos.

208 Do mesmo modo, não pode ser acolhida a argumentação da recorrente baseada no princípio da proporcionalidade e nas dificuldades inerentes à recolha de dados no caso de medicamentos destinados ao tratamento de doenças muito raras. Efetivamente, embora tais dificuldades não possam atenuar as exigências relativas à demonstração da qualidade, da segurança e da eficácia de um medicamento para a concessão de uma AIM, a recorrente continua a não explicar as razões pelas quais essas mesmas dificuldades implicariam que «indícios» de diferenças significativas no que respeita à segurança e/ou à eficácia seriam suficientes para demonstrar a existência efetiva de tais diferenças e, deste modo, permitir o reconhecimento do estatuto de NSA ao abrigo do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes.

209 Por outro lado, é certo que a complexidade intrínseca da avaliação dos efeitos clínicos de uma substância ativa constitui um elemento que deve ser tido em conta na apreciação da plausibilidade das conclusões extraídas quanto aos efeitos reivindicados de uma substância ativa. Todavia, essa complexidade não tem, enquanto tal, influência no nível de prova exigido (v., por analogia, Acórdão de 13 de julho de 2023, Comissão/CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, n.° 78 e jurisprudência referida).

210 Por outro lado, o critério segundo o qual as propriedades da substância ativa sob avaliação no que respeita à segurança e/ou à eficácia devem diferir «significativamente» das propriedades da substância já autorizada justifica‑se pela necessidade de não prolongar ou, como no caso em apreço, de iniciar indevidamente novos períodos de proteção regulamentar dos dados e da introdução no mercado (v., neste sentido, Acórdão de 16 de março de 2023, Comissão e o./Pharmaceutical Works Polpharma, C‑438/21 P a C‑440/21 P, EU:C:2023:213, n.° 92).

211 Atendendo às considerações precedentes, o Tribunal Geral considera que a recorrente não demonstrou que o CHMP violou o nível de prova aplicável à avaliação do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa ao abrigo do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes.

212 Em seguida, quanto aos alegados erros manifestos de apreciação que viciam o relatório de avaliação final do CHMP, o Tribunal Geral considera que o CHMP, ao considerar que os testes relativos aos critérios de avaliação secundários predefinidos no plano de análise estatística do estudo COMET «não podiam ser formalmente efetuados no âmbito de um controlo adequado da existência de erros experimentais de tipo 1», procurou verificar e assegurar a fiabilidade, no plano científico e metodológico, das conclusões que podiam ser extraídas dos resultados do referido estudo. Por outro lado, resulta dos autos que tinham sido manifestadas advertências e reservas análogas no procedimento inicial e no procedimento de reapreciação.

213 Com efeito, o relatório de avaliação final do CHMP, tal como o relatório de avaliação do CHMP de 23 de julho de 2021, menciona as implicações da hierarquia dos testes do estudo COMET a respeito do caráter «interpretável» dos dados relativos aos critérios de avaliação secundários e terciários do referido estudo. Mencionam ainda o facto de, do ponto de vista metodológico, não ser permitido indicar, com base no referido estudo, que a avalglucosidase alfa proporciona uma vantagem em relação à alglucosidase alfa.

214 Ora, a recorrente continua sem explicar em que medida uma conclusão de não inferioridade demonstra a existência de diferenças significativas no que respeita à eficácia e/ou à segurança. Também não explica em que medida o CHMP errou ao seguir a hierarquia de testes acordada.

215 Além disso, como foi evocado no n.° 76, supra, as autoridades da União têm um amplo poder de apreciação para determinar a natureza e o alcance das medidas que adotam, nomeadamente quando estas implicam apreciações de ordem científica e técnica altamente complexas, como acontece no presente processo. Consequentemente, o Tribunal não pode substituir a apreciação das referidas autoridades pela sua própria apreciação. Ora, fazem certamente parte dessas apreciações tanto os elementos científicos pertinentes para a avaliação do estatuto de NSA das substâncias ativas biológicas como o rigor metodológico a aplicar no âmbito da interpretação de dados científicos.

216 Por outro lado, não pode ser acolhida a argumentação da recorrente segundo a qual o CHMP não teve em conta todos os dados disponíveis. Com efeito, a recorrente continua a não identificar um elemento de prova que não tenha sido examinado pelo CHMP. Além disso, resulta das considerações expostas nos n.os 98, 103 e 106, supra, que o CHMP explicou as diversas razões pelas quais, considerados isoladamente ou em conjunto, os elementos apresentados não eram suficientes para demonstrar a existência de diferenças significativas no que respeita à eficácia e/ou à segurança da avalglucosidase alfa em relação à alglucosidase alfa.

217 Atendendo às considerações precedentes, o CHMP e a Comissão não cometeram um erro manifesto de apreciação ao considerar que os elementos de prova apresentados não eram suficientes para a concessão do estatuto de NSA à avalglucosidase alfa ao abrigo do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes.

218 Por último, dado que a recorrente alega que a decisão impugnada viola o princípio da igualdade de tratamento, visto que a EMA aplicou um nível de prova mais flexível em processos diferentes do processo do Nexviadyme e prevê um nível de prova diferente e mais flexível para medicamentos de terapia avançada, há que recordar que resulta das disposições conjugadas do artigo 76.°, alínea d), e do artigo 84.°, n.° 1, do Regulamento de Processo do Tribunal Geral, designadamente, que é proibida a apresentação de fundamentos ou argumentos novos no decurso da instância, a menos que esses fundamentos ou argumentos se baseiem em elementos de direito e de facto que se tenham revelado no decurso do processo (v., neste sentido, Acórdão de 15 de julho de 2015, Dennekamp/Parlamento, T‑115/13, EU:T:2015:497, n.° 80), ou constituam a ampliação de um fundamento previamente indicado, direta ou implicitamente, na petição inicial, e estejam estreitamente ligados a este último (v., neste sentido, Acórdão de 11 de julho de 2013, Ziegler/Comissão, C‑439/11 P, EU:C:2013:513, n.° 46).

219 No presente processo, só na fase da réplica, com base num dos documentos que recebeu em setembro de 2022 em resposta ao seu pedido de acesso aos autos e no projeto de documento de reflexão publicado em 18 de novembro de 2022, é que a recorrente alega que o CHMP aplicou um nível de prova mais flexível no passado e prevê um nível de prova mais flexível para os medicamentos de terapia avançada e que, por conseguinte, violou, no caso em apreço, o princípio da igualdade de tratamento.

220 Deste modo, embora esta alegação não possa ser considerada a ampliação da terceira parte do primeiro fundamento conforme enunciada na petição inicial, os elementos de direito e de facto que comporta revelaram‑se após a interposição do recurso, pelo que deve ser considerada admissível.

221 A este respeito, o princípio da igualdade de tratamento exige que situações comparáveis não sejam tratadas de maneira diferente e que situações diferentes não sejam tratadas de maneira igual, a não ser que tal tratamento seja objetivamente justificado (v. Acórdão de 19 de dezembro de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comissão, T‑211/18, EU:T:2019:892, n.° 159 e jurisprudência referida).

222 No caso em apreço, a recorrente não identificou, nos seus articulados, nenhuma outra avaliação de uma substância ativa biológica ao abrigo do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes em que tivesse sido aplicado um nível de prova mais flexível.

223 Esta conclusão não é infirmada pela argumentação puramente especulativa que a recorrente retira de uma observação que figura num documento intitulado «MLT dashboard» (painel de avaliação da MLT), proveniente da equipa de direção dos medicamentos [Medicines Leadership Team (MLT)] da EMA. Com efeito, nada indica que a referida observação diga respeito a avaliações do estatuto de NSA de substâncias ativas biológicas ao abrigo do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, e ainda menos no âmbito das quais o estudo «pivot» (pivotal study) tenha formalmente falhado.

224 Em todo o caso, uma vez que os dados científicos relativos às alegadas diferenças das propriedades de uma substância ativa em relação a outra no que respeita à eficácia e/ou à segurança dependem do processo concreto submetido à EMA e devem ser avaliados individualmente, não se pode falar de situações comparáveis (v., neste sentido e por analogia, Acórdão de 19 de dezembro de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comissão, T‑211/18, EU:T:2019:892, n.° 160).

225 Por último, o ponto 4.3.2 do projeto de documento de reflexão de 18 de novembro de 2022 também não corrobora uma violação do princípio da igualdade de tratamento.

226 É certo que o ponto 4.3.2 do projeto de documento de reflexão de 18 de novembro de 2022 evoca a possibilidade de justificar uma reivindicação do estatuto de NSA ao abrigo do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes para os medicamentos de terapia avançada com base em «motivos científicos plausíveis» e justificando de que modo as diferenças de estrutura molecular, de natureza do material de origem ou de processo de fabrico «podem ter um impacto significativo» no perfil de segurança e/ou de eficácia da substância ativa.

227 Ora, a recorrente reconhece que o Nexviadyme não é um medicamento de terapia avançada e não explica de que modo é comparável a esse medicamento. A este respeito, resulta do ponto 3.2 do documento de reflexão de 18 de novembro de 2022 que, para as substâncias biológicas, deve, no caso de uma reivindicação do estatuto da NSA em relação a diferenças estruturais que não seriam suficientes para uma reivindicação do referido estatuto ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, ser feita a «prova» de que as propriedades da substância ativa candidata diferem significativamente no que respeita à eficácia e/ou à segurança. Assim, mesmo que a recorrente tivesse demonstrado que a EMA previa um nível de prova diferente e mais flexível para os medicamentos de terapia avançada, não teria, no entanto, demonstrado uma diferença de tratamento em detrimento do Nexviadyme.

228 À luz das considerações precedentes, a alegação relativa à violação do princípio da igualdade de tratamento deve ser julgada improcedente e, por conseguinte, a terceira parte do primeiro fundamento deve ser julgada improcedente na sua totalidade.

229 Tendo todas as partes do primeiro fundamento sido julgadas improcedentes, o primeiro fundamento deve ser julgado improcedente na íntegra.

Quanto ao segundo fundamento, relativo à violação do princípio da boa administração, conforme consagrado no artigo 41.° da Carta

230 Com o segundo fundamento, a recorrente alega que os procedimentos de exame inicial e de reapreciação do seu pedido de estatuto de NSA da avalglucosidase alfa violam o princípio da boa administração, conforme consagrado no artigo 41.° da Carta. Este fundamento divide‑se em quatro partes.

Quanto à primeira parte do segundo fundamento, relativa à violação da exigência de imparcialidade objetiva

231 A recorrente alega que, nos procedimentos de exame inicial e de reapreciação do seu pedido de estatuto de NSA da avalglucosidase alfa, a EMA impôs ao CHMP o seu ponto de vista, de que o referido estatuto devia ser recusado, e que a discussão relativa ao estatuto de NSA da avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes decorreu «nos bastidores». Na audiência, especificou que invocava, a este respeito, um incumprimento da exigência de imparcialidade objetiva.

232 A Comissão, apoiada pela EMA, contesta esta argumentação.

233 A este respeito, a exigência de imparcialidade objetiva impõe à instituição que ofereça garantias suficientes para excluir qualquer dúvida legítima quanto a um eventual juízo antecipado (v., neste sentido, Acórdão de 27 de março de 2019, August Wolff e Remedia/Comissão, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, n.° 27 e jurisprudência referida).

234 Para demonstrar que a organização do procedimento administrativo não concede garantias suficientes para excluir qualquer dúvida legítima quanto a um eventual juízo antecipado, não é necessário demonstrar a existência de falta de imparcialidade. Basta que exista uma dúvida legítima a este respeito e que não possa ser dissipada. (v., neste sentido, Acórdão de 27 de março de 2019, August Wolff e Remedia/Comissão, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, n.° 37).

235 No caso em apreço, em apoio do alegado incumprimento da exigência de imparcialidade objetiva relativa à avaliação do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa, a recorrente destaca as atas das reuniões do CHMP e alguns dos documentos que recebeu em resposta ao seu pedido de acesso ao processo.

236 Desde logo, no que respeita ao exame inicial da reivindicação do estatuto de NSA para a avalglucosidase alfa, a recorrente alega que resulta da página 11 do documento intitulado «Resumo preliminar do pedido de autorização de introdução no mercado», de 13 de outubro de 2020, que, desde o início do procedimento, a EMA adotou a posição de que a estrutura de glicano não é pertinente para a avaliação do estatuto de NSA ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes.

237 O referido documento contém a seguinte passagem:

«[n]o que respeita, em especial, à reivindicação do estatuto de NSA para a avalglucosidase alfa, qualquer alteração na melhoria da ligação ou da absorção deveria traduzir‑se em diferenças significativas em termos de segurança e/ou eficácia. Como exemplos de diferenças significativas, podem citar‑se as alterações na frequência de dosagem, uma maior eficácia, alterações nas contraindicações, etc. Como exemplos de diferenças insignificantes, podem citar‑se as alterações unicamente farmacocinéticas, o alargamento da população de pacientes a subgrupos que não foram objeto de estudos anteriores, etc.»

238 A este respeito, o Tribunal Geral salienta que, em conformidade com o artigo 56.°, n.° 1, alínea f), do Regulamento n.° 726/2004, o secretariado da EMA presta assistência técnica, científica e administrativa aos comités desta agência e assegura uma coordenação dos seus trabalhos. Nos termos do artigo 22.° do regulamento interno do CHMP, a assistência inclui assistência técnica e científica aos relatores, bem como assistência jurídica e regulamentar ao CHMP.

239 Ora, o «Resumo preliminar do pedido de autorização de introdução no mercado» foi elaborado pelo secretariado da EMA, durante o procedimento de exame inicial, no âmbito do apoio que este último presta ao CHMP. Não era vinculativo para o CHMP.

240 Por outro lado, a passagem citada pela recorrente não indica que a estrutura de glicano não é pertinente para o exame do estatuto da NSA ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes. Além disso, a referida passagem deve ser lida dentro no seu contexto. Ora, esse documento, na sua parte introdutória relativa aos aspetos processuais e regulamentares, expõe que a recorrente tinha reivindicado o estatuto de NSA para a avalglucosidase alfa e tinha apresentado dados comparativos em relação à alglucosidase alfa para fundamentar a reivindicação do referido estatuto ao abrigo do referido primeiro travessão. Esta parte introdutória indica que tais dados só são exigidos no caso de a substância ter sido previamente autorizada num medicamento para uso humano na União, ou seja, no âmbito do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes. Com efeito, a referida parte indica que «só no caso de a avalglucosidase alfa ser considerada a mesma substância biológica que a alglucosidase alfa do ponto de vista da qualidade é que os dados clínicos e não clínicos em apoio da segurança e/ou da eficácia significativas devem ser avaliados para fundamentar o pedido de NSA». Daqui decorre que o «Resumo preliminar do pedido de autorização de introdução no mercado» indica, como alega a EMA, que tanto a via do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes como a via do terceiro travessão do referido anexo estavam, no caso em apreço, abertas para efeitos da avaliação do pedido do estatuto de NSA.

241 Em todo o caso, uma vez que a responsabilidade exclusiva pela preparação dos pareceres da EMA sobre qualquer questão relativa aos medicamentos para uso humano está confiada ao CHMP, que se exprime através de pareceres ou de recomendações científicas adotadas por consenso ou por maioria absoluta dos seus membros, o argumento baseado numa passagem isolada, citada fora do seu contexto, do «Resumo preliminar do pedido de autorização de introdução no mercado» proveniente do secretariado da EMA, deve ser julgado improcedente.

242 Em seguida, a recorrente sustenta que resulta da página 4 do documento intitulado «Relatórios de Avaliação do Dia 80 da Avalglucosidase alfa pela Equipa Responsável pelos Produtos da EMA», de 8 de janeiro de 2021, que a determinação final quanto ao estatuto de NSA da avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão foi «delegada» no Grupo de Trabalho Biologia.

243 O referido documento contém a seguinte passagem:

«[o Grupo de Trabalho Biologia] deveria examinar se a empresa ainda podia reivindicar o estatuto de NSA ao abrigo do primeiro travessão (o que exige justificações adicionais) ou se esta reivindicação não é aceitável. Se a reivindicação ao abrigo do primeiro travessão for rejeitada pelo [Grupo de Trabalho Biologia], o requerente pode considerar, para obter o estatuto de NSA, a possibilidade de apresentar um pedido ao abrigo do terceiro travessão das instruções aos requerentes, o que exige diferenças significativas em termos de segurança e/ou eficácia. Observamos que o requerente já apresentou algumas informações clínicas e não clínicas que os relatores examinaram e que consideram atualmente insuficientes. A avaliação do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa ao abrigo do terceiro travessão (segurança e eficácia) não é da competência do [Grupo de Trabalho Biologia,] mas é uma questão multidisciplinar que, por conseguinte, deve ser examinada pelo CHMP.»

244 A este respeito, o Tribunal Geral refere que esse documento também foi elaborado pelo secretariado da EMA, durante o procedimento de exame inicial, no âmbito do apoio que este presta ao CHMP, e não era vinculativo para o CHMP.

245 Além disso, em conformidade com o artigo 56.°, n.° 2, do Regulamento n.° 726/2004 e com o artigo 15.°, n.° 1, do regulamento interno do CHMP, este último tem a faculdade de criar grupos de trabalho permanentes e temporários. O artigo 6.°, n.° 8, do regulamento interno do CHMP habilita este último a consultar um grupo de trabalho no âmbito da sua avaliação de um produto. Por outro lado, o artigo 15.°, n.os 4 e 5, do referido regulamento interno dispõe que o CHMP reexamina o mandato e os objetivos de cada grupo de trabalho pelo menos de três em três anos e que, quando considere adequado, consulta os seus grupos de trabalho sobre qualquer questão relacionada com as suas áreas de especialização. No que respeita à delegação de tarefas, o artigo 15.°, n.° 5, do regulamento interno do CHMP prevê que este comité pode também delegar nos grupos de trabalho relevantes determinadas tarefas associadas às avaliações científicas de pedidos ou à elaboração de orientações. As tarefas identificadas pelo CHMP devem ser incluídas no plano de trabalho do grupo de trabalho que deve ser adotado pelo CHMP.

246 No caso em apreço, resulta do ponto 2, intitulado «Mandato e objetivos», do regulamento interno do Grupo de Trabalho Biologia que o referido grupo de trabalho foi criado para fornecer recomendações ao CHMP sobre qualquer questão relativa, direta ou indiretamente, aos aspetos qualitativos dos medicamentos biológicos. É responsável por prestar apoio ao CHMP na avaliação de dossiês, nomeadamente fornecendo‑lhe relatórios sobre todos os pedidos de AIM antes do parecer deste último e a fim de assegurar a coerência das avaliações. Pode ainda ser chamado, a pedido do CHMP, a fornecer pareceres científicos sobre temas gerais e específicos de um produto, relacionados com a qualidade de medicamentos biológicos.

247 Daqui resulta que o Grupo de Trabalho Biologia estava mandatado para fornecer recomendações ao CHMP sobre a reivindicação do estatuto de NSA para a avalglucosidase alfa apresentada no âmbito do pedido de AIM para o Nexviadyme, mandato que figura no regulamento interno do referido grupo de trabalho.

248 Além disso, a passagem citada pela recorrente não permite concluir que a determinação final do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes foi «delegada» ao Grupo de Trabalho Biologia ou que a EMA impôs o seu ponto de vista ao CHMP. Limita‑se a indicar uma questão sobre a qual o grupo de trabalho se devia debruçar, expondo que, em caso de indeferimento da reivindicação do estatuto de NSA ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, a via do terceiro travessão do referido anexo continuaria em aberto. Efetivamente, a passagem citada pela recorrente deve ser lida dentro do seu contexto. Ora, resulta das passagens imediatamente anteriores à que é citada pela recorrente que, devido à apresentação de certos dados sobre a eficácia e a segurança, não era claro se a recorrente pretendia ou não reivindicar o estatuto de NSA ao abrigo do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, que tinha sido informada, antes da apresentação do seu pedido de AIM, dos desafios colocados por uma reivindicação do estatuto da NSA ao abrigo do primeiro travessão do referido anexo e que, essencialmente, certos aspetos dos relatórios de avaliação dos correlatores na fase do «dia 80» do procedimento apresentavam incoerências ou eram poucos claros.

249 Daqui resulta que o argumento baseado numa passagem isolada, citada fora do seu contexto, do documento intitulado «Relatórios de Avaliação do Dia 80 da Avalglucosidase alfa pela Equipa Responsável pelos Produtos da EMA» proveniente do secretariado da EMA deve ser julgado improcedente.

250 Em seguida, quanto à ata da reunião do CHMP de julho de 2021, reunião que decorreu durante vários dias, há que indicar que a referida reunião se realizou no âmbito do procedimento de avaliação inicial do pedido de estatuto de NSA da avalglucosidase alfa e, consequentemente, antes da adoção do parecer inicial do CHMP emitido em 23 de julho de 2021. O facto de a ata desta reunião qualificar a avalglucosidase alfa de substância «conhecida», mesmo numa passagem que evoca as explicações orais da recorrente de 20 de julho de 2021, não pode constituir prova de um exame inicial tendencioso por parte do CHMP. Com efeito, uma ata só é geralmente aprovada no final de uma reunião ou posteriormente a esta e foi precisamente depois das explicações orais acima referidas que foi adotado o parecer inicial do CHMP, que contém o indeferimento inicial das reivindicações da recorrente quanto ao estatuto de NSA da avalglucosidase alfa. Em todo o caso, resulta dos autos que a referida ata da reunião do CHMP de julho de 2021 só foi publicada em outubro de 2021, ou seja, após a adoção do parecer inicial. Daqui decorre que a referida ata, cujas condições de elaboração não são conhecidas, não permite tirar conclusões sobre a eventual falta de imparcialidade objetiva do CHMP no momento da referida reunião.

251 Do mesmo modo, o simples facto de as ordens do dia e as atas das reuniões do CHMP durante o procedimento de reapreciação do pedido de estatuto de NSA qualificarem a avalglucosidase alfa de substância ativa «conhecida» não leva a concluir que o referido procedimento não concedia garantias suficientes para excluir qualquer dúvida legítima quanto a um eventual juízo antecipado por parte da EMA ou do seu secretariado, ou ainda do CHMP.

252 Com efeito, esses documentos destinam‑se unicamente a fornecer informações de base sobre os assuntos a discutir e as ações a empreender e, no caso de atas, a recapitular as ações tomadas no passado, a fase em que se encontram as discussões e, eventualmente, os diversos pontos de ação adotados. Ora, uma vez que o CHMP já tinha emitido um parecer inicial que recomendava que a avalglucosidase alfa não fosse qualificada de NSA, a qualificação da referida substância como substância «conhecida», nas ordens do dia e nas atas das reuniões durante o procedimento de reapreciação, constituía apenas uma evocação imediata do assunto da revisão objeto da reunião.

253 Por último, não pode ser acolhida a argumentação que a recorrente retira da página 3 do documento intitulado «Rolling Reader’s Guidance — Re‑examination» (Guia de leitura contínua — Revisão), de novembro de 2021, a saber, que a EMA já tinha concluído que a avalglucosidase alfa não era uma NSA ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes.

254 O referido documento contém a seguinte passagem:

«Uma substância é considerada nova por si só (ou seja, na aceção do primeiro travessão) se a administração da substância ativa a que se refere o pedido não expuser os pacientes ao mesmo grupo terapêutico da(s) substância(s) ativa(s) já autorizada(s) na União. São abrangidos pelo terceiro travessão os casos em que as substâncias ativas estão estruturalmente ligadas e em que a administração da substância ativa objeto do pedido expõe os pacientes ao mesmo grupo terapêutico.

À luz deste princípio na apreciação da estrutura molecular e tendo em conta as várias questões levantadas pelo requerente, conclui‑se que a avalglucosidase alfa não é considerada uma nova substância ativa na aceção do primeiro travessão da definição de NSA. As eventuais repercussões sobre a eficácia ou a segurança clínicas são apreciadas no âmbito da reivindicação ao abrigo do terceiro travessão.»

255 A EMA afirma, sem ser contrariada neste aspeto pela recorrente, que esse documento não foi preparado pelo seu secretariado, mas pela relatora na fase da reapreciação, e que apenas visava resumir o estado então atual das discussões no CHMP, apresentando o ponto de vista da relatora, o do correlator e o feedback recebido dos outros membros do CHMP.

256 Daqui resulta que a passagem do «Rolling Reader’s Guidance — Re‑examination» referida pela recorrente não permite concluir que a EMA impôs o seu ponto de vista ao CHMP. Além disso, a referida passagem deve ser lida dentro do seu contexto, ou seja, no sentido de que reflete o estado do debate então em curso no CHMP. Com efeito, afirmou que a relatora e o correlator, na fase da reapreciação, estavam de acordo quanto à avaliação da qualidade da avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes. Resume a posição da relatora de que a referida substância é suscetível de constituir uma NSA nos termos do terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes. Indica que a posição unânime dos membros do CHMP era a de que não podia ser reconhecido à avalglucosidase alfa o estatuto de NSA ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes.

257 À luz das considerações precedentes, a primeira parte do segundo fundamento deve ser julgada improcedente.

Quanto à segunda parte do segundo fundamento, relativa à utilização pelo CHMP de um documento ao qual foi recusado o acesso à recorrente

258 A recorrente acusa o CHMP de ter tido em conta, como elemento de referência nos procedimentos de exame inicial e de reapreciação do seu pedido de estatuto de NSA da avalglucosidase alfa, um projeto de documento de reflexão sobre os critérios a tomar em consideração para a avaliação do estatuto de NSA das substâncias biológicas, posteriormente publicado para consulta em 18 de novembro de 2022, ao qual lhe foi recusado o acesso.

259 A Comissão, apoiada pela EMA, contesta esta argumentação.

260 A este respeito, segundo a jurisprudência, a violação do direito de acesso ao processo no decurso do procedimento prévio à adoção de uma decisão que causa prejuízo só pode implicar a anulação da decisão controvertida se a divulgação dos documentos em causa tiver tido uma possibilidade, ainda que reduzida, de conduzir o procedimento administrativo a um resultado diferente caso o interessado o pudesse ter invocado no decurso do referido procedimento (v., neste sentido, Acórdão de 16 de fevereiro de 2012, Conselho e Comissão/Interpipe Niko Tube e Interpipe NTRP, C‑191/09 P e C‑200/09 P, EU:C:2012:78, n.° 174).

261 No caso em apreço, em apoio da sua argumentação, a recorrente salienta o facto de um projeto de documento de reflexão sobre os critérios a tomar em consideração na avaliação do estatuto de NSA das substâncias biológicas ter sido mencionado no relatório dos (cor)relatores do CHMP de 7 de julho de 2021, nas suas explicações orais durante o exame inicial, numa apresentação feita ao Grupo de Trabalho Biologia durante a reunião do referido grupo, em outubro de 2021, no âmbito do procedimento de reapreciação, bem como no relatório do referido grupo de trabalho de 28 de outubro de 2021.

262 Neste âmbito, há que recordar que os relatórios e os documentos de avaliação intercalares devem ser distinguidos dos relatórios de avaliação adotados pelo CHMP que refletem o parecer do referido comité.

263 Ora, a referência ao esboço do projeto de documento de reflexão não foi reproduzida no relatório de avaliação do CHMP de 23 de julho de 2021 nem no relatório de avaliação final do CHMP após reapreciação.

264 Por outro lado, o Tribunal Geral sublinha que o facto de existirem semelhanças na redação dos diferentes relatórios elaborados durante o procedimento de exame inicial e o procedimento de reapreciação não pode constituir uma irregularidade (v., neste sentido e por analogia, Acórdãos de 9 de setembro de 2010, Now Pharm/Comissão, T‑74/08, EU:T:2010:376, n.° 95, e de 11 de dezembro de 2014, Faita/CESE, T‑619/13 P, EU:T:2014:1057, n.° 32).

265 Do mesmo modo, não pode constituir uma irregularidade a circunstância de serem aplicadas considerações científicas numa avaliação de um pedido de estatuto de NSA, quando podem figurar também num esboço de projeto de documento de reflexão ainda não disponível ao público por não ter sido adotado pelo CHMP.

266 Com efeito, resulta do artigo 61.°, n.° 1, terceiro parágrafo, do Regulamento n.° 726/2004 e do artigo 6.°, n.° 1, do regulamento interno do CHMP que é em função da sua experiência e em função do objetivo de fornecer os melhores pareceres científicos possíveis que os membros do CHMP são nomeados e que os diferentes relatores e correlatores do CHMP e os membros das suas equipas de assessores são designados. Consequentemente, não se pode esperar que essas pessoas afastem abordagens, conhecimentos e práticas científicas que lhes possam parecer pertinentes e que, além disso, lhes foram recomendadas por um grupo de trabalho encarregado de lhes dar apoio, pelo simples facto de as referidas abordagens, conhecimentos e práticas figurarem num esboço de projeto de documento de reflexão.

267 Em todo o caso, a recorrente não demonstrou que a comunicação do esboço do projeto de documento de reflexão teve consequências no conteúdo da decisão impugnada, uma vez que esta não apresentou nenhum elemento probatório a este respeito. Foi apenas na audiência que declarou que poderia eventualmente ter apresentado argumentos adicionais para infirmar a ênfase que tinha sido posta pelo CHMP na sequência de aminoácidos. Ora, a abordagem científica finalmente adotada pelo referido comité foi exposta de forma clara ao longo de todo o processo e não foi alterada. Por conseguinte, mesmo considerando que a não comunicação do referido esboço constitui uma irregularidade processual, tal não teria influência na legalidade da decisão impugnada.

268 À luz das considerações precedentes, a segunda parte do segundo fundamento deve ser julgada improcedente.

Quanto à terceira parte do segundo fundamento, relativa à falta de comunicação à recorrente das recomendações fornecidas pela EMA à relatora e ao correlator do CHMP

269 A recorrente acusa a EMA de não lhe ter comunicado as recomendações que esta agência forneceu à relatora e ao correlator do CHMP durante o procedimento de reapreciação do seu pedido de estatuto de NSA da avalglucosidase alfa. Ora, resulta de duas passagens que figuram no relatório do correlator na fase da reapreciação de 1 de outubro de 2021 sobre os fundamentos de reapreciação que a avaliação posterior do CHMP foi orientada por essas recomendações.

270 Assim, quanto ao fundamento de reapreciação que invoca a natureza jurídica e regulamentar dos critérios de avaliação do estatuto da NSA, a recorrente refere‑se ao ponto 4.3 do relatório de avaliação dos fundamentos de reapreciação do correlator de 1 de outubro de 2021. O correlator salientou que, nas observações da EMA à sua atenção, esta agência tinha declarado que «não [era] necessário tratar essas questões» e que «[a] avaliação dev[ia] centrar‑se unicamente nos motivos científicos».

271 Quanto ao fundamento de revisão segundo o qual o princípio da semelhança, na aceção do Regulamento n.° 847/2000 aplicável aos medicamentos órfãos, confirma o estatuto de NSA da avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, a recorrente refere‑se ao ponto 4.11 do relatório mencionado no n.° 270, supra. O correlator observou que «[a] EMA [afirmou] que as definições utilizadas [eram] as do regulamento relativo aos medicamentos órfãos» e que, todavia, «estas definições não [faziam] parte dos elementos a ter em conta para efeitos da avaliação do estatuto de NSA e dev[iam], portanto, ser ignoradas». A EMA indicou ainda que «p[oderia] ser especificado, no relatório de avaliação, que as disposições relativas às [grandes características da estrutura molecular], tal como [figuravam] na legislação aplicável aos medicamentos órfãos, não [eram] necessariamente aplicáveis para efeitos da avaliação do estatuto da NSA, que não [incidia] sobre a exclusividade comercial».

272 A recorrente expõe que a segunda das observações do correlator, acima referida no n.° 271, se encontra no ponto 5.3 do relatório de avaliação final do CHMP, na medida em que este documento indica que «[a]s disposições relativas às principais características da estrutura molecular (GCSM), conforme constam da legislação aplicável aos medicamentos órfãos, não são aplicáveis para efeitos da avaliação do estatuto de NSA, uma vez que esta última não tem por objeto a exclusividade comercial».

273 A Comissão, apoiada pela EMA, contesta esta argumentação.

274 A este respeito, como se indica acima no n.° 238 e como reconhece a recorrente, o secretariado da EMA é responsável por prestar assistência técnica, científica e administrativa aos comités desta agência, o que inclui assistência técnica e científica aos relatores e assistência jurídica e regulamentar ao CHMP.

275 O Tribunal Geral salienta que o secretariado da EMA prestou aos relatores do CHMP, durante o procedimento de reapreciação, assistência jurídica não prevista no regulamento interno do CHMP na forma, segundo os articulados da Comissão, de «esclarecimentos internos de natureza jurídica». Não obstante, na falta de qualquer argumento suscitado pela recorrente a este respeito, esta circunstância não pode constituir uma causa de anulação da decisão impugnada. Por outro lado, a recorrente declarou que não se opunha a tais orientações.

276 Além disso, não resulta dos autos que a recorrente tenha solicitado o acesso aos esclarecimentos jurídicos em questão durante o procedimento de reapreciação e esta não explicou de que modo a falta de comunicação oficiosa dos referidos esclarecimentos lhe teria prejudicado concretamente.

277 Por outro lado, os elementos da argumentação da recorrente abordados pelos referidos esclarecimentos, a saber, a natureza jurídica e regulamentar dos critérios de avaliação do estatuto de NSA e a pertinência das definições que figuram no Regulamento n.° 847/2000, já tinham sido evocados e afastados durante o exame inicial e no relatório de avaliação do CHMP de 23 de julho de 2021, que acompanhava o parecer do CHMP de 23 de julho de 2021. Assim, nada permite considerar que a comunicação dos referidos esclarecimentos teve consequências no conteúdo da decisão impugnada, uma vez que a recorrente não apresentou nenhuma prova a este respeito. Por conseguinte, mesmo considerando que a falta de comunicação dos referidos esclarecimentos constitui uma irregularidade processual, esta não pode conduzir à anulação da decisão impugnada.

278 À luz das considerações precedentes, a terceira parte do segundo fundamento deve ser julgada improcedente.

Quanto à quarta parte do segundo fundamento, relativa à falta de informação da recorrente sobre o papel e os trabalhos do Grupo de Trabalho Biologia

279 A recorrente alega que não foi corretamente informada do papel e do parecer do Grupo de Trabalho Biologia do CHMP no âmbito dos procedimentos de exame inicial e de reapreciação do seu pedido de estatuto de NSA da avalglucosidase alfa. Também não foi ouvida pelo referido grupo de trabalho. Além disso, a EMA deveria ter‑lhe comunicado mais cedo o relatório do Grupo de Trabalho Biologia de 28 de outubro de 2021, em vez de o transmitir apenas em junho de 2022 e após um pedido neste sentido. Com efeito, o Grupo de Trabalho Biologia desempenhou um papel determinante na reapreciação do seu pedido de estatuto de NSA da avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes e a sua intervenção teria alterado a abordagem inicialmente proposta pela relatora na fase da reapreciação. Além disso, o Grupo de Trabalho Biologia não tinha mandato para desempenhar esse papel na falta de renovação, pelo CHMP, do seu plano de trabalho.

280 A Comissão, apoiada pela EMA, contesta esta argumentação.

281 A este respeito, não pode ser acolhida a argumentação da recorrente de que não foi corretamente informada do papel do Grupo de Trabalho Biologia e segundo a qual o referido grupo de trabalho não dispunha de um mandato para fornecer recomendações ao CHMP quanto à reivindicação do estatuto de NSA para a avalglucosidase alfa apresentada no âmbito do pedido de AIM para o Nexviadyme.

282 Com efeito, os regulamentos internos do CHMP e do Grupo de Trabalho Biologia são documentos públicos, acessíveis no sítio Internet da EMA, de modo que foi dada à recorrente a possibilidade de se informar sobre o papel e o mandato do referido grupo de trabalho. Por outro lado, a própria recorrente forneceu ao Tribunal Geral o regulamento interno do Grupo de Trabalho Biologia.

283 Como foi salientado nos n.os 246 e 247, supra, o Grupo de Trabalho Biologia foi criado para fornecer recomendações ao CHMP sobre «qualquer questão» relativa, direta ou indiretamente, aos aspetos qualitativos dos medicamentos biológicos e é responsável por apoiar o CHMP na avaliação de processos, fornecendo‑lhe relatórios sobre «todos os pedidos de AIM antes do parecer emitido por este último». O mandato para apresentar recomendações ao CHMP relativamente às reivindicações do estatuto de NSA consta do regulamento interno do Grupo de Trabalho Biologia e não do seu plano de trabalho anual.

284 Por outro lado, nada nos autos indica que o mandato do Grupo de Trabalho Biologia tenha sido alterado entre 13 de dezembro de 2018 e 11 de novembro de 2021, ou seja, entre a data de adoção do regulamento interno do referido grupo de trabalho e a data de adoção do parecer definitivo do CHMP e do relatório de avaliação final do CHMP. Mais especificamente, nada indica que o CHMP tenha alterado o mandato do Grupo de Trabalho Biologia no âmbito da revisão trienal do referido mandato por força do artigo 15.°, n.° 4, do regulamento interno do CHMP (v,. n.° 245, supra).

285 Daqui decorre que não se pode considerar nenhuma falta de transparência, inexistência ou excesso de mandato do Grupo de Trabalho Biologia no que respeita à consulta, pelo CHMP, deste grupo de trabalho.

286 Em seguida, quanto à possibilidade de um requerente de AIM se exprimir perante o Grupo de Trabalho Biologia, segundo a jurisprudência, o direito de ser ouvido exige que os destinatários de decisões que afetem de modo significativo os seus interesses sejam colocados em condições de dar a conhecer utilmente o seu ponto de vista sobre os elementos que lhe são imputados para fundamentar o ato controvertido (v., neste sentido, Acórdão de 19 de dezembro de 2019, Probelte/Comissão, T‑67/18, EU:T:2019:873, n.° 86 e jurisprudência referida).

287 A este respeito, o artigo 13.°, n.° 1, do regulamento interno do CHMP dispõe que o requerente de uma AIM pode fornecer explicações orais a grupos de trabalho ou a grupos de aconselhamento científico quando o CHMP tenha delegado tarefas relacionadas com a avaliação científica num grupo de trabalho ou num grupo de aconselhamento científico. Ora, como foi salientado no n.° 248, supra, a recorrente não demonstrou que a determinação final do estatuto da NSA da avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes foi «delegada» no Grupo de Trabalho Biologia.

288 O ponto 2 do regulamento interno do Grupo de Trabalho Biologia indica, no âmbito da assistência que este grupo de trabalho presta ao CHMP em matéria de avaliação dos processos, que «quando o [Grupo de Trabalho Biologia]/CHMP o considere necessário, podem ser organizadas reuniões de esclarecimento oral» com os requerentes de AIM. O ponto 6.3 do regulamento interno do Grupo de Trabalho Biologia dispõe que, «sempre que o [Grupo de Trabalho Biologia] o considere adequado, as empresas podem fazer apresentações orais nas reuniões do grupo de trabalho sobre questões diretamente relacionadas com as atividades do referido grupo, após acordo do CHMP».

289 Uma vez que estas disposições foram redigidas em termos não imperativos e deixaram poderes discricionários ao Grupo de Trabalho Biologia, a decisão de convidar a recorrente a fornecer explicações orais foi deixada ao referido grupo, sendo caso disso mediante o acordo do CMUH.

290 Esta conclusão não é infirmada pelo facto de a EMA estar obrigada, no exercício das suas competências, por força do artigo 51.°, n.° 1, da Carta, a respeitar os direitos e princípios nela mencionados (v., neste sentido, Acórdão de 14 de março de 2024, D & A Pharma/Comissão e EMA, C‑291/22 P, EU:C:2024:228, n.os 87 e 112).

291 Com efeito, o parecer do Grupo de Trabalho Biologia não constitui uma medida individual que afete desfavoravelmente a recorrente na aceção do artigo 41.°, n.° 2, alínea a), da Carta. Tal parecer constitui apenas um ato intermédio e preparatório do parecer do CHMP e da decisão impugnada. Além disso, a recorrente não dispunha de um direito geral ou absoluto de apresentar observações orais além da possibilidade prevista na Diretiva 2001/83, no Regulamento n.° 726/2004 e nos regulamentos internos do CHMP e do Grupo de Trabalho Biologia.

292 À luz das considerações precedentes, há que concluir que o direito da recorrente a ser ouvida não foi violado pelo facto de esta não ter tido a oportunidade de se exprimir oralmente perante o Grupo de Trabalho Biologia.

293 Em todo o caso, resulta dos autos que a recorrente teve a possibilidade de exprimir a sua posição sobre o estatuto de NSA da avalglucosidase alfa na fase do exame inicial e na fase da reapreciação, tanto por escrito como nas explicações orais perante o CHMP em 20 de julho e 8 de novembro de 2021, bem como em reuniões com a Comissão. Por outro lado, não sustenta que a decisão impugnada se baseia em considerações científicas sobre as quais não teve a possibilidade de fazer valer o seu ponto de vista antes da adoção dessa decisão.

294 Quanto à alegação de que a EMA só transmitiu o relatório do Grupo de Trabalho Biologia de 28 de outubro de 2021 à recorrente em junho de 2022 e após um pedido neste sentido, apesar de este ter tido uma incidência decisiva no resultado da avaliação do seu pedido da NSA da avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, basta observar que as considerações do referido grupo de trabalho consideradas pertinentes pelos correlatores na fase da reapreciação e, em seguida, pelo CHMP foram incluídas no relatório de avaliação conjunto dos relatores sobre os fundamentos de reapreciação de 2 de novembro de 2021 e no relatório de avaliação final do CHMP. Ora, a recorrente não contesta ter recebido os referidos documentos em tempo útil.

295 Além disso, não se pode deduzir nenhuma irregularidade do facto de, no âmbito da reapreciação da avaliação do estatuto da NSA da avalglucosidase alfa ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes, a relatora, que tinha inicialmente considerado que a avalglucosidase alfa era suscetível de ser uma NSA ao abrigo do referido travessão do anexo I das instruções aos requerentes pelo facto de a sua estrutura molecular ser mais do que ligeiramente diferente da estrutura molecular da alglucosidase alfa, na aceção do Regulamento n.° 1234/2008, ter adotado a posição do Grupo de Trabalho Biologia no seu relatório sobre os fundamentos de reapreciação de 8 de outubro de 2021.

296 É certo que o exercício da função de relator implica assumir um papel importante quanto à preparação do parecer que o CHMP é chamado a emitir e que o relator designado pelo referido comité dispõe de uma responsabilidade própria no âmbito desse procedimento de parecer (v., neste sentido, Acórdão de 27 de março de 2019, August Wolff e Remedia/Comissão, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, n.os 33 e 34).

297 Todavia, no caso em apreço, a relatora na fase de reapreciação indicou que considerava pragmático incluir a posição do Grupo de Trabalho Biologia no seu relatório sobre os fundamentos de reapreciação de 8 de outubro de 2021, tendo em conta os requisitos em matéria de prazos. Ora, nada impedia a relatora de agir desta forma caso partilhasse das conclusões do Grupo de Trabalho Biologia. Seja como for, não está excluído que um perito possa mudar de opinião sobre uma questão relacionada com a avaliação de um medicamento.

298 A este respeito, a ata da reunião do Grupo de Trabalho Biologia de outubro de 2021, na fase da reapreciação do pedido de estatuto de NSA, indica que uma votação destinada a esclarecer as tendências da opinião no referido grupo de trabalho revelou que a maioria dos seus membros considerava que a avalglucosidase alfa não constituía uma NSA ao abrigo do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes e que, posteriormente, esta conclusão foi confirmada por todos os membros desse grupo, bem como pela relatora na fase do reapreciação.

299 À luz das considerações precedentes, a quarta parte do segundo fundamento deve ser julgada improcedente.

300 Tendo todas as partes do segundo fundamento sido julgadas improcedentes, o segundo fundamento deve ser julgado improcedente na íntegra.

Quanto ao terceiro fundamento, relativo à violação do artigo 5.°, n.° 12, alínea b), do Regulamento n.° 141/2000, a um erro manifesto de apreciação e a uma fundamentação insuficiente

301 Com o terceiro fundamento, a recorrente contesta o artigo 5.° da decisão impugnada, porquanto a Comissão decidiu que o Nexviadyme não devia ser classificado como medicamento órfão. Segundo a recorrente, o COMP impôs‑lhe um nível de prova excessivamente restrito quando avaliou se o critério do benefício significativo para a manutenção, no momento da concessão da AIM, da designação do Nexviadyme como medicamento órfão continuava preenchido. Se a análise dos critérios que permitem concluir pela existência de um benefício significativo é restrita, impõe‑se uma «preponderância das probabilidades». Ora, a estrutura e a fundamentação da posição definitiva do COMP apresentam falhas na medida em que este comité não procedeu a um exame de todos os elementos de prova ponderando globalmente as probabilidades. Deste modo, o COMP não examinou todos os aspetos que deveriam ter sido tidos em conta e cometeu um erro manifesto de apreciação. Por último, a recorrente alega que os erros que viciam a avaliação do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa pelo CHMP viciam também a avaliação, pelo COMP, do benefício significativo do Nexviadyme em relação ao Myozyme.

302 A Comissão, apoiada pela EMA, contesta esta argumentação.

303 A título preliminar, há que observar que o procedimento relativo aos medicamentos órfãos se desenrola em duas fases distintas. A primeira fase é relativa à designação do medicamento como medicamento órfão e a segunda, em causa no presente processo, à AIM do medicamento designado como órfão e à respetiva exclusividade comercial. Com efeito, nos termos do artigo 5.°, n.° 12, alínea b), do Regulamento n.° 141/2000, um medicamento designado medicamento órfão é retirado do Registo de Medicamentos Órfãos da União quando se comprove, antes da concessão da AIM, que os critérios de designação deixaram de estar preenchidos no que se refere a esse medicamento. Assim, quando um promotor apresenta um pedido de AIM de um medicamento órfão designado, desencadeia, em paralelo, um procedimento de reavaliação do cumprimento dos critérios de designação [v. Acórdão de 23 de setembro de 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Comissão, T‑549/19, EU:T:2020:444, n.os 43 a 45 (não publicados) e jurisprudência referida].

304 O artigo 3.°, n.° 1, alínea b), do Regulamento n.° 141/2000 prevê critérios alternativos para a designação de um medicamento como medicamento órfão. Ou não existe um método satisfatório de diagnóstico, prevenção ou tratamento da patologia em questão que tenha sido autorizado na União (primeira hipótese), ou, a existir, como acontece no caso em apreço, o medicamento em questão confere um benefício significativo àqueles que sofrem desta patologia (segunda hipótese).

305 Importa recordar que, para efeitos da qualificação de um medicamento como medicamento órfão, o conceito de «benefício significativo» é definido no artigo 3.°, n.° 2, do Regulamento n.° 847/2000 como «uma vantagem clinicamente relevante, ou uma contribuição importante para os cuidados do doente».

306 Segundo a jurisprudência, no âmbito da segunda hipótese prevista no artigo 3.°, n.° 1, alínea, b), do Regulamento n.° 141/2000, aplicável no caso em apreço, a demonstração de um benefício significativo inscreve‑se assim numa análise comparativa com um método ou com um medicamento existente e autorizado. Efetivamente, a «vantagem clinicamente relevante» e a «contribuição importante para os cuidados do doente», que conferem ao potencial medicamento órfão a qualidade de benefício significativo, só podem ser determinadas em comparação com tratamentos já autorizados (v. Acórdão de 16 de maio de 2019, GMPO/Comissão, T‑733/17, EU:T:2019:334, n.° 32 e jurisprudência referida).

307 Por outro lado, resulta da redação do artigo 3.°, n.° 1, alínea b), do Regulamento n.° 141/2000 e do espírito subjacente ao sistema consagrado por este regulamento que os critérios que permitem concluir pela existência de um benefício significativo são restritos. O aperfeiçoamento de um medicamento que oferece um benefício significativo em relação ao medicamento já autorizado que trata a mesma patologia implica, para a empresa que o desenvolve, investimentos na investigação e no desenvolvimento deste potencial medicamento melhorado. Uma empresa não pode, assim, limitar‑se a desenvolver um medicamento semelhante para obter a sua designação como medicamento órfão, a autorização da sua introdução no mercado e a exclusividade comercial que acompanha a referida autorização (v. Acórdão de 22 de janeiro de 2015, Teva Pharma e Teva Pharmaceuticals Europe/EMA, T‑140/12, EU:T:2015:41, n.° 65 e jurisprudência referida).

308 A responsabilidade de avaliar se um pedido de designação como medicamento órfão cumpre os critérios de designação cabe exclusivamente ao COMP, que é responsável pela emissão de um parecer científico sobre a designação inicial. Uma AIM só dará lugar à concessão de uma exclusividade comercial, na aceção do artigo 8.° do Regulamento n.° 141/2000, quando o COMP tiver confirmado, na sequência da sua avaliação científica, que os critérios objetivos de designação do artigo 3.°, n.° 1, deste regulamento estão preenchidos (v., neste sentido, Acórdão de 5 de dezembro de 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Comissão e EMA, T‑329/16, não publicado, EU:T:2018:878, n.° 82).

309 Resulta de uma leitura conjugada do artigo 5.°, n.° 12, alínea b), do Regulamento n.° 141/2000 e do artigo 7.°, n.° 3, deste regulamento que, no momento de concessão da AIM, o COMP procede a uma nova avaliação completa dos critérios de designação numa situação factual diferente da que conduziu à concessão da designação inicial. Para determinar a conformidade com os referidos critérios no momento da AIM, esta nova avaliação deve ter em conta elementos surgidos após a concessão da designação inicial, nomeadamente novos medicamentos entretanto autorizados ou novos dados científicos e médicos relativos a ensaios clínicos e estudos posteriores à designação inicial (v., neste sentido, Acórdão de 5 de dezembro de 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Comissão e EMA, T‑329/16, não publicado, EU:T:2018:878, n.° 83).

310 Daqui resulta que o critério do benefício significativo referido no artigo 3.°, n.° 1, do Regulamento n.° 141/2000 deve ser novamente determinado de forma positiva no momento de concessão da AIM. Com efeito, para confirmar no seu parecer a manutenção da designação de medicamento órfão atribuída ao medicamento em causa, o COMP deve assegurar‑se, de forma científica e objetiva, de que o critério do benefício significativo está preenchido. Por conseguinte, na falta de dados conclusivos que comprovem um benefício significativo no momento de concessão da AIM, o COMP deve concluir que os critérios de designação previstos no artigo 3.° do referido regulamento já não estão preenchidos e, deste modo, recomendar à Comissão a retirada do medicamento em causa do Registo de Medicamentos Órfãos da União. Assim, a fim de evitar este cancelamento, é importante que o promotor apresente dados suficientes para demonstrar este benefício significativo, tendo em conta as novas condições existentes no momento da AIM (Acórdão de 5 de dezembro de 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Comissão e EMA, T‑329/16, não publicado, EU:T:2018:878, n.° 84).

311 Além disso, resulta da jurisprudência que a análise comparativa entre o novo medicamento e os métodos ou medicamentos existentes e autorizados na União, a saber, no caso em apreço, o Myozyme, deve demonstrar não só que o primeiro proporciona um benefício aos pacientes e que contribui para os cuidados que lhes são prestados mas também que esse benefício é «significativo» e que essa contribuição é «importante». O benefício esperado deste novo medicamento deve, desta forma, ultrapassar um determinado limiar quantitativo ou qualitativo para poder ser considerado «significativo» ou «importante» (v., neste sentido, Acórdão de 16 de maio de 2019, GMPO/Comissão, T‑733/17, EU:T:2019:334, n.° 39).

312 O promotor deve assim demonstrar, com base em provas e em elementos concretos e fundamentados, que o seu medicamento confere um benefício significativo, ou seja, que assegura uma vantagem clinicamente relevante ou uma contribuição importante aos cuidados prestados aos pacientes relativamente ao medicamento de referência, sem se poder basear a este respeito em presunções ou em afirmações genéricas (v., neste sentido, Acórdão de 16 de maio de 2019, GMPO/Comissão, T‑733/17, EU:T:2019:334, n.° 40).

313 No caso em apreço, e dado que a recorrente alega que a fundamentação da posição definitiva do COMP é insuficiente, há que observar que, nos n.os 6 e 7 desse documento, o referido comité expôs as considerações e as razões científicas e metodológicas que o levaram a considerar que os elementos adicionais fornecidos pela recorrente na sua reclamação devidamente fundamentada destinada a obter a revisão do parecer do COMP de 20 de dezembro de 2021, considerados isoladamente ou em conjunto, não eram suficientes para demonstrar que o Nexviadyme apresentava um benefício significativo em relação ao Myozyme.

314 Com efeito, antes de mais, o COMP examinou duas análises adicionais relativas aos dados do estudo COMET. A primeira dessas análises visava demonstrar, no essencial, que os resultados do estudo COMET não eram fortuitos e que a circunstância de o referido estudo não ter fornecido um resultado estatisticamente significativo para a hipótese da superioridade da avalglucosidase alfa era devida a um paciente atípico. A segunda visava demonstrar, essencialmente, a existência de uma diferença significativa a favor do Nexviadyme quando os critérios de avaliação relativos à força respiratória muscular (correspondente à percentagem de CVF prevista) e ao teste de marcha de seis minutos eram considerados em conjunto.

315 No entanto, o COMP indicou ter reservas no que se refere às conclusões tiradas pela recorrente quanto à primeira das análises adicionais mencionadas no n.° 314, supra, pelo facto de esta se basear numa abordagem insuficientemente convincente do ponto de vista metodológico e clinicamente não justificada, atendendo à falta de justificação para a exclusão do paciente em questão e à inexistência de controlo por erros de tipo 1. Concluiu que, de um modo geral, o estudo COMET não tinha demonstrado formalmente a superioridade do Nexviadyme e que as análises adicionais, embora estatisticamente significativas, não eram suficientes para demonstrar a existência do benefício significativo do Nexviadyme, tendo em conta as limitações identificadas. Neste contexto, salientou também que o Grupo de Trabalho Bioestatística, que tinha sido consultado, preconizava que qualquer parecer favorável no que respeita ao benefício significativo se devia basear na totalidade dos dados e não numa alteração da metodologia estatística. O COMP indicou que, «[p]elas razões expostas no [presente relatório,] as análises adicionais [todos os dados]» não eram suficientes para demonstrar o benefício significativo.

316 Quanto à segunda das análises adicionais acima mencionadas no n.° 314, supra, o COMP considerou que uma abordagem seguindo a metodologia da referida análise, a saber, «win ratio», não era clinicamente justificada num contexto em que, como no presente processo, não havia «concorrência» entre os critérios de avaliação relativos à CVF e ao teste de marcha de seis minutos. Observou ainda que, quando o CHMP tomou em consideração análises «win ratio» para outros produtos, tratava‑se de situações em que as análises primárias tinham sido bem sucedidas. Na linha das suas conclusões quanto à primeira análise adicional, concluiu que as reivindicações da superioridade do Nexviadyme com base em análises secundárias, de sensibilidade ou post hoc, como a análise «win ratio», não eram suficientemente convincentes do ponto de vista metodológico e não eram clinicamente justificadas, pelo que não podiam demonstrar o benefício significativo.

317 Em seguida, no que respeita ao estudo de simulação destinado a prever a percentagem de pacientes sob Nexviadyme e Myozyme que necessitariam, no futuro, de ventilação ou de cadeiras de rodas e dos «resultados relatados pelos pacientes» (patient‑repord outcomes) em relação a atividades de mobilidade de base, que, segundo a recorrente, indicam que o Nexviadyme pode atrasar as necessidades dos pacientes em termos de ventilação assistida ou de cadeiras de rodas e de conduzir a melhorias significativas dos sintomas e da funcionalidade física dos pacientes, este comité considerou que os dados eram especulativos devido à extrapolação de dados a longo prazo e potencialmente tendenciosos, respetivamente. O estudo de simulação não podia «em caso nenhum ser considerado uma prova conclusiva» do benefício significativo do Nexviadyme e os «resultados comunicados pelos pacientes» não eram suficientes para demonstrar o benefício significativo.

318 O COMP também explicou que os dados relativos à reivindicação de um benefício clinicamente significativo para as crianças de menor idade com deterioração física apesar do tratamento com Myozyme não permitiam tirar conclusões sobre a eficácia do Nexviadyme, nomeadamente, devido à pequena dimensão do estudo e ao impacto do desenvolvimento da criança em função da idade. Os referidos dados são «exploratórios ou descritivos». Por outro lado, o estudo COMET não tinha demonstrado um benefício claro da mudança para o Nexviadyme em pacientes adultos com apenas uma resposta modesta ao Myozyme. Assim, não foi demonstrado de forma sólida que a mudança para o Nexviadyme melhoraria os resultados nestes dois grupos de pacientes. Além disso, as alegações relativas a uma dosagem reduzida de Nexviadyme em comparação com Myozyme não podiam ser aceites, uma vez que a dosagem destes dois medicamentos é semelhante, ou seja, uma infusão intravenosa a cada duas semanas. Uma maior eficácia deve ser demonstrada com base em provas conclusivas e não pode ser presumida com base numa frequência de dosagem reduzida. Quanto ao inquérito qualitativo de pacientes que mudaram para o Nexviadyme na sequência de degradação física sob o Myozyme, o COMP considerou que, embora os dados preliminares indicassem efeitos positivos do Nexviadyme, o inquérito era de pequena dimensão e que não havia dados de controlo nem de medição sistemática e objetiva da força muscular ou da função respiratória, pelo que os dados não podiam ser considerados fiáveis para comprovar a superioridade do Nexviadyme em relação ao Myozyme.

319 Quanto ao perfil de segurança alegadamente melhorado do Nexviadyme em comparação com o Myozyme, o COMP considerou que não era possível tirar conclusões sólidas dos dados fornecidos, devido à pequena dimensão do estudo, aos fatores de confusão resultantes da exposição de alguns pacientes ao Myozyme e à falta de dados comparativos a longo prazo, na medida em que todos os pacientes que faziam parte do grupo placebo Myozyme passaram para o Nexviadyme.

320 Por último, o COMP concluiu que, «de um modo geral», devido às limitações importantes identificadas nos dados fornecidos, estes últimos não podiam ser considerados dados conclusivos para demonstrar a existência de um benefício significativo, «quer sejam considerados isoladamente ou em conjunto e na sua totalidade», nem para remediar o facto de o estudo COMET não ter demonstrado formalmente de forma sólida a superioridade do Nexviadyme em relação ao Myozyme.

321 Atendendo às considerações acima expostas nos n.os 313 a 320, a posição definitiva do COMP e o parecer definitivo do COMP em que se baseia o artigo 5.° da decisão impugnada contêm uma fundamentação que responde às exigências da jurisprudência referida no n.° 89, supra.

322 Esta conclusão não é infirmada pela falta de menção expressa, na posição definitiva do COMP, das conclusões do grupo de peritos ad hoc. Com efeito, as considerações positivas sobre o Nexviadyme evocadas por este grupo de peritos foram, em substância, retomadas na reclamação devidamente fundamentada apresentada pela recorrente. Daqui resulta que, embora o COMP não as tenha mencionado na sua posição definitiva, tal não implica que fossem desconhecidas por este comité e que não tivessem nenhuma incidência no resultado da sua avaliação científica (v., neste sentido e por analogia, Acórdão de 26 de janeiro de 2022, Mylan IRE Healthcare/Comissão, T‑303/16, não publicado, EU:T:2022:25, n.° 179).

323 Há que acrescentar que, na medida em que a recorrente faz referência ao painel de avaliação da MLT, proveniente da equipa de direção de medicamentos da EMA, no qual se observa que o CHMP aceitou estudos que formalmente fracassaram com base em tendências positivas coerentes para todos os critérios de avaliação primários e secundários, no exame do COMP da segunda das análises adicionais relativas aos dados do estudo COMET acima mencionados no n.° 314, ou seja, a análise «win ratio», o COMP rejeitou expressamente a argumentação da recorrente que justificava a pertinência da referida análise pelo facto de, no caso dos estudos «win ratio» tomados em consideração pelo CHMP relativos a outros medicamentos, as análises primárias terem sido aprovadas (v. n.° 316, supra).

324 Em seguida, quanto à argumentação da recorrente de que o COMP impôs um nível de prova excessivamente restrito, há que salientar que, uma vez que o COMP procede, no momento da AIM, a uma nova avaliação completa dos critérios de designação numa situação factual diferente da que levou à concessão da designação inicial, tendo em conta os elementos surgidos desde a concessão desta última, entre os quais os novos dados científicos e médicos relativos a ensaios clínicos e estudos posteriores à designação inicial, não se pode deduzir do Regulamento n.° 141/2000 nenhuma presunção geral quanto à existência ou inexistência de um benefício significativo proporcionado pelo medicamento. Assim, as exigências em matéria de produção da prova, incluindo o nível de prova, não variam consoante o tipo de recomendação adotada pelo COMP em matéria de manutenção ou não da designação como medicamento órfão.

325 Embora o Tribunal Geral tenha declarado que o critério que permite concluir pela existência de um benefício significativo era «restrito» e que devia ser «determinado positivamente», com base em «dados conclusivos que comprovem um benefício significativo no momento da autorização de introdução no mercado» ou em «dados suficientes para demonstrar esse benefício significativo», ou ainda em «provas e elementos concretos e fundamentados de que [o] medicamento proporciona um benefício significativo» e que a vantagem esperada deste «deve, assim, ultrapassar um determinado limiar quantitativo ou qualitativo» (v. jurisprudência referida nos n.os 307 e 310 a 312, supra), estas formulações refletem a função essencial da prova, que é fazer prova jurídica bastante dos factos relevantes.

326 Neste âmbito, a análise baseia‑se numa avaliação comparativa aprofundada, objetiva e contraditória dos elementos factuais de ordem científica e técnica altamente complexos apresentados pelo promotor, que, pela sua própria natureza, não estão em todos os casos isentos de incerteza científica, mas que exigem que o COMP, vinculado pelo seu dever de fornecer o melhor parecer científico possível, tome uma posição de acordo com a sua avaliação dos referidos elementos e com a plausibilidade das conclusões sobre o benefício significativo do medicamento em avaliação que deles se retiram.

327 Ora, no caso em apreço, com a sua argumentação desenvolvida nos n.os 192 a 201 da petição inicial, a recorrente não contestou o mérito de nenhuma das apreciações do COMP relativas aos elementos adicionais que tinha fornecido na sua argumentação pormenorizada destinada a obter a revisão do parecer do COMP de 20 de dezembro de 2021. Por conseguinte, não pode criticar a posição definitiva do COMP pelo facto de este comité lhe ter aplicado um nível de prova excessivamente restrito ou ter apreciado, de forma isolada, os referidos elementos enquanto provas da existência do benefício significativo do Nexviadyme sem ter procedido a uma análise mais global. Em todo o caso, não explica de modo nenhum em que medida um exame mais global dos referidos elementos poderia ter demonstrado a existência de um benefício significativo, quando o COMP, seguindo a estrutura da reclamação devidamente fundamentada da recorrente, constatou que nenhum deles, considerado isoladamente ou em conjunto e na sua totalidade, apresentava dados conclusivos para demonstrar a existência de um benefício significativo. Daqui resulta que a alegação destinada a contestar a decisão impugnada por ter feito uma aplicação excessivamente restrita dos critérios que permitem demonstrar a existência de um benefício significativo deve ser julgada improcedente. Pelos mesmos motivos, a recorrente não demonstrou que as apreciações do COMP estão viciadas de um erro manifesto de apreciação. Do mesmo modo, deve ser rejeitada a acusação de que o COMP não examinou todos os aspetos que deveriam ser tidos em conta e de que cometeu um erro manifesto de apreciação.

328 Por último, na medida em que a recorrente alega que os pretensos erros do CHMP a respeito da avaliação do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa viciam a avaliação do COMP, basta observar que não resulta do exame da primeira e da terceira partes do primeiro fundamento nenhum erro de direito nem erro manifesto de apreciação.

329 Da mesma maneira, não se pode deduzir nenhuma irregularidade da interação entre o secretariado da EMA e o COMP quanto à coerência do parecer deste último com o do CHMP, a saber, a passagem do painel de avaliação da MLT referido pela recorrente, segundo a qual «[n]a sua apreciação, o COMP foi informado (após um parecer regulamentar e jurídico) de que não seria aconselhável afastar‑se da apreciação científica do CHMP» e segundo o qual «[o] COMP adotou um parecer negativo com um fundamento análogo ao da conclusão do CHMP».

330 Com efeito, conforme acima referido no n.° 238, em conformidade com o artigo 56.°, n.° 1, alínea f), do Regulamento n.° 726/2004, o secretariado da EMA está encarregado de prestar assistência técnica, científica e administrativa aos comités desta agência e de assegurar uma coordenação dos seus trabalhos.

331 Além disso, o artigo 15.°, n.° 1, terceiro, oitavo e décimo travessões, do regulamento interno do COMP, nas suas versões aplicáveis a contar da data de apresentação do pedido de AIM relativo ao Nexviadyme até à data de adoção do parecer definitivo e da posição definitiva do COMP sobre a manutenção da designação do referido medicamento como medicamento órfão, apresentados pela Comissão em resposta a uma medida de organização do processo, confirma que a assistência prestada pelo secretariado da EMA ao COMP inclui uma assistência jurídica e regulamentar e que o secretariado da EMA tem também por missão assegurar a coerência científica e regulamentar dos pareceres e das recomendações do referido comité, bem como a partilha de todas as informações relevantes entre o COMP e o CHMP.

332 Atendendo a todas as considerações precedentes, há que julgar improcedente o terceiro fundamento e, por conseguinte, negar provimento ao recurso na sua totalidade.

Quanto às despesas

333 Nos termos do artigo 134.°, n.° 1, do Regulamento de Processo, a parte vencida é condenada nas despesas se a parte vencedora o tiver requerido. Tendo a recorrente sido vencida, há que condená‑la nas despesas, em conformidade com os pedidos da Comissão.

334 Nos termos do artigo 138.°, n.° 1, do Regulamento de Processo, os Estados‑Membros e as instituições que intervenham no litígio suportarão as suas próprias despesas. Segundo o artigo 1.°, n.° 2, alínea g), do Regulamento de Processo, o termo «instituições» designa as instituições da União referidas no artigo 13.°, n.° 1, TUE, bem como os órgãos ou organismos criados pelos Tratados ou por um ato adotado em sua execução e que podem ser partes no Tribunal Geral. Daqui resulta que a EMA suportará as suas próprias despesas.

335 A Eucope suportará as suas próprias despesas em aplicação do artigo 138.°, n.° 3, do Regulamento de Processo.

Pelos fundamentos expostos,

O TRIBUNAL GERAL (Quinta Secção Alargada)

decide:

1) É negado provimento ao recurso.

2) A Sanofi BV suportará, além das suas próprias despesas, as despesas efetuadas pela Comissão Europeia.

3) A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) suportarão as suas próprias despesas.

Svenningsen

Mac Eochaidh

Laitenberger

Martín y Pérez de Nanclares

Stancu

Proferido em audiência pública no Luxemburgo, em 24 de setembro de 2025.

Assinaturas

Índice

Quadro jurídico

Quanto aos conceitos de medicamento biológico e de substância ativa

Quanto ao procedimento de exame dos pedidos de autorização de introdução no mercado

Quanto aos conceitos de «período de proteção regulamentar dos dados» e de «período de proteção regulamentar da introdução no mercado»

Quanto aos conceitos de «autorização global» e de «extensão de uma AIM»

Documento da Comissão intitulado «Guia de instruções aos requerentes, volume 2A, procedimentos de autorização de introdução no mercado, capítulo 1, autorização de introdução no mercado»

Quanto à designação de medicamentos como «medicamentos órfãos» e ao procedimento de exame dos pedidos de AIM desses medicamentos

Antecedentes do litígio

Desenvolvimento do medicamento Nexviadyme — avalglucosidase alfa

Pedido de AIM

Reapreciação do pedido de estatuto de NSA

Designação como medicamento órfão

Revisão do parecer do COMP de 20 de dezembro de 2021

Decisão impugnada

Acontecimentos posteriores à adoção da decisão impugnada

Pedidos das partes

Questão de direito

Considerações preliminares sobre a natureza e o alcance da fiscalização jurisdicional

Quanto ao primeiro fundamento, relativo à violação do artigo 10.°, n.° 1, da Diretiva 2001/83, do artigo 14.°, n.° 11, do Regulamento n.° 726/2004, a um erro manifesto de apreciação e a uma fundamentação insuficiente

Quanto à segunda parte e à segunda alegação da terceira parte do primeiro fundamento, relativas à fundamentação insuficiente no que respeita à não observância das condições fixadas no primeiro e terceiro travessões do anexo I das instruções aos requerentes

Quanto à primeira parte do primeiro fundamento, relativa a erros na constatação da não observância das condições fixadas no primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes

– Quanto à primeira alegação da primeira parte do primeiro fundamento, relativa a um erro no ponto de referência jurídico pertinente para a avaliação do estatuto de NSA da avalglucosidase alfa

– Quanto à segunda alegação da primeira parte do primeiro fundamento, relativa a erros na aplicação do primeiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes

Quanto à terceira parte do primeiro fundamento, relativa a erros na constatação da não observância das condições fixadas no terceiro travessão do anexo I das instruções aos requerentes

Quanto ao segundo fundamento, relativo à violação do princípio da boa administração, conforme consagrado no artigo 41.° da Carta

Quanto à primeira parte do segundo fundamento, relativa à violação da exigência de imparcialidade objetiva

Quanto à segunda parte do segundo fundamento, relativa à utilização pelo CHMP de um documento ao qual foi recusado o acesso à recorrente

Quanto à terceira parte do segundo fundamento, relativa à falta de comunicação à recorrente das recomendações fornecidas pela EMA à relatora e ao correlator do CHMP

Quanto à quarta parte do segundo fundamento, relativa à falta de informação da recorrente sobre o papel e os trabalhos do Grupo de Trabalho Biologia

Quanto ao terceiro fundamento, relativo à violação do artigo 5.°, n.° 12, alínea b), do Regulamento n.° 141/2000, a um erro manifesto de apreciação e a uma fundamentação insuficiente

Quanto às despesas

* Língua do processo: inglês.